特异型性结合成纤维细胞生长因子受体2的拮抗性双互补位抗体及其使用方法技术

本文描述并提出特异性地结合并抑制FGF受体(例如，FGFR2)的拮抗性双互补位抗体以及使用此类抗体来治疗癌症(包括胆管癌(CCA))的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异型性结合成纤维细胞生长因子受体2的拮抗性双互补位抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本国际PCT申请主张2020年6月3日提交的美国临时专利申请号63/033,975的优先权和权益，所述临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]胆管癌(CCA)是从胆管引起的侵袭性肿瘤，其治疗选择有限且总生存不佳。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径牵涉到细胞生存和分化所需的细胞过程中，且异常FGFR信号传导可导致致癌改变。近年来，已经发现FGFR2基因融合物与CCA相关联。据此，抑制FGFR的药剂可能有用于CCA的治疗。
[0004]拮抗性抗体的研发代表了一种具有显著临床潜能的治疗性策略。然而，在实现临床功效方面仍具有挑战。双特异性和双互补位抗体代表了一类新兴药物分子，相对于它们的单特异性对应物，这类新兴药物分子能够实现独特的作用机制。双特异性抗体为包括两个Fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合不同的抗原。杵
‑
入
‑
臼技术已经用来驱动双特异性抗体向着异源二聚体形成而组装。双互补位抗体为包括两个Fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合单个抗原上的不同表位。很多双价抗体用作激动剂。针对FGFR2受体的拮抗性双互补位抗体将会为CCA的治疗提供重要的治疗剂，并且此类药剂是亟需的。

技术实现思路

[0005]本文提出特异性地结合并抑制FGF受体(例如，FGFR2)的拮抗性双互补位抗体以及使用此类抗体来治疗癌症(包括胆管癌(CCA))的方法。
[0006]一方面，提供一种多肽，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述多肽含有抗FGFR2抗体的两个抗原结合片段。在一个实施方案中，抗FGFR2抗体是M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21和12433中的任何一者或多者。
[0007]另一方面，提供一种双互补位抗体，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述双互补位抗体含有抗体的抗原结合片段，所述抗体选自M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21和12433中的一者或多者。
[0008]另一方面，提供一种抑制赘生性细胞的增殖或降低其生存率的方法，其中所述方法涉及使所述细胞与有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体接触，从而抑制增殖或降低活力。在一个实施方案中，多肽或抗体诱导赘生性细胞的细胞死亡。在另一实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(CCA)细胞。在另一实施方案中，细胞是体外的或体内的。
[0009]另一方面，提供一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述方法包括向受试者给药有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体，从而治疗所述癌症。在一个实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(CCA)细胞。
[0010]另一方面，提供一种治疗受试者的胆管癌的方法，其中所述方法涉及向受试者给药有效量的双互补位抗体，所述双互补位抗体含有选自由M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21或12433所组成的组的抗原结合片段。在所述方法的一个实施方案中，向受试者给药有效量的双互补位抗体，所述双互补位抗体包含抗体M048
‑
D01和抗体12433的FGFR2抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR21和抗体12433的抗原结合片段；或HuGAL
‑
FR21和抗体12433的抗原结合片段；或抗体HuGAL
‑
FR21和抗体GAL
‑
FR23的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体12433的抗原结合片段；或抗体M048
‑
D01和抗体12433的抗原结合片段；或抗体2B 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段；或抗体2B1.3.12和抗体12433的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体2B1.3.12的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体HuGAL
‑
FR21的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体12433的抗原结合片段。在一实施方案中，受试者的细胞包含FGFR2融合物。在一种实施方案中，FGFR2融合物是FGFR2
‑
PHGDH或FGFR2
‑
BICC1。在所述方法的实施方案中，所述双互补位抗体与FGFR2的结合具有约7.7E
‑
09至约9.1E
‑
10的KD。
[0011]另一方面，提供一种分离的核酸分子，其编码任何前述方面所述的多肽或抗体。
[0012]另一方面，提供一种含有核酸分子的载体，所述核酸分子编码任何前述方面所述的多肽或抗体。在一个实施方案中，载体是慢病毒载体。在另一实施方案中，表达载体是病毒或非病毒表达载体。在另一实施方案中，表达载体编码可操作地链接至多肽或抗体的亲和力标签或可检测的氨基酸序列。
[0013]在另一方面，提供一种宿主细胞，其含有任何前述方面所述的载体。
[0014]另一方面，提供一种药物组合物，其包含处于药学上可接受的赋形剂中的有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体或其片段。
[0015]另一方面，提供一种治疗受试者的胆管癌的方法，其中所述方法包括向受试者给药有效量的任何前述方面所述的抗体和有效量的培米替尼(pemigatinib)或NVP
‑
BGJ398。
[0016]在任何上述方面或任何其他方面和/或如本文所述的其实施方案的多个实施方案中，多肽或抗体含有所述抗体的一个或多个互补决定区。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，多肽或抗体含有重链可变结构域(VH)或轻链可变结构域(VL)。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合FGFR2信号肽(SP)或免疫球蛋白样结构域IgI、IgII或IgIII。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合FGFR2免疫球蛋白样结构域IgI、IgII或IgIII。在任何上述方面的特定实施方案中，抗体结合SP和IgI、SP和IgII、SP和IgIII、SP和IgII+IgIII、IgI和IgII、IgI和IgIII、IgI和IgII+IgIII、IgII和IgIII、IgII和IgII+IgIII、或IgIII和IgII+IgIII。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合FGFR2免疫球蛋白样结构域的两个片段，其中所述片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中，所述多肽包含抗FGFR2抗体的两个抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述抗FGFE2抗体选自由M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21和12433所组成的组。3.一种双互补位抗体，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中，所述双互补位抗体包含抗体的抗原结合片段，所述抗体选自由M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21和12433所组成的组。4.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述多肽或抗体包括所述抗体的一个或多个互补决定区。5.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述多肽或抗体包含重链可变结构域(VH)或轻链可变结构域(VL)。6.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽特异性地结合FGFR2信号肽(SP)或免疫球蛋白样结构域IgI、IgII、IgIII、IgII和IgIII，或它们的其他组合。7.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽特异性地结合FGFR2免疫球蛋白样结构域IgI、IgII或IgIII。8.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽特异性地结合FGFR2免疫球蛋白样结构域的两个片段，其中，所述片段源自IgI和IgII、IgI和IgIII、或者IgII和IgIII。9.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽特异性地结合FGFR2免疫球蛋白样结构域IgI、IgII、IgIII或信号肽(SP)、IgII和IgIII的两个片段。10.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽结合阻断配体与FGFR2的结合。11.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体或多肽结合降低FGFR2活性。12.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗原结合片段与M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21或12433的序列具有至少85％氨基酸序列一致性。13.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗原结合片段与M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21或12433的序列具有至少90％氨基酸序列一致性。14.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗原结合片段与M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21或12433的序列具有至少95％氨基酸序列一致性。15.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗原结合片段包含M048
‑
D01、GAL
‑
FR23、10164、2B 1.3.12、GAL
‑
FR21或12433的互补决定区或基本上由所述互补决定区组成。16.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述多肽包含亲和
力标签。17.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体，其中，所述多肽包含可检测的氨基酸序列。18.根据权利要求3至17中任一项所述的双互补位抗体，其中，所述双互补位抗体包含抗体M048
‑
D01和抗体12433的FGFR2抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR21和抗体12433的抗原结合片段；或HuGAL
‑
FR21和抗体12433的抗原结合片段；或抗体HuGAL
‑
FR21和抗体GAL
‑
FR23的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体12433的抗原结合片段；或抗体M048
‑
D01和抗体12433的抗原结合片段；或抗体2B 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段；或抗体2B 1.3.12和抗体12433的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体2B 1.3.12的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体HuGAL
‑
FR21的抗原结合片段；或抗体GAL
‑
FR23和抗体12433的抗原结合片段。19.据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的双互补位抗体，其中，所述多肽或双互补位抗体与FGFR2的结合具有约7.7E
‑
09至约9.1E
‑
10的KD。20.据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的双互补位抗体，其中，所述多肽或双互补位抗体与FGFR2的结合具有选自由约1.3E
‑
09、7.7E
‑
09、2.5E
‑
10、3.7E
‑
10、3.9E
‑
10、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：