RORγt抑制剂及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及RORγt抑制剂及其在药物中的应用。本发明专利技术还涉及制备该类化合物和包含所述化合物的药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
RORγt抑制剂及其在药物中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。
技术介绍
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-relatedorphanreceptorgamma，RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sunetal.,Science288:2369-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，/n

【技术特征摘要】
20200106 CN 20201000882151.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，



其中：
各Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR1或N；
L1为一个键、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-或-(CRaRb)q-；
L2为*-C(＝O)-NH-(CR5R6)-、*-NH-C(＝O)-(CR5R6)-、*-NH-C(＝O)-、*-S(＝O)2-NH-(CR5R6)-、*-NH-S(＝O)2-(CR5R6)-、*-S(＝O)-NH-(CR5R6)-或*-NH-S(＝O)-(CR5R6)-；
Ra和Rb各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
A环为C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C3-8环烷基或5-10个原子组成的杂环基；
B环为5-10个原子组成的杂环基；
D环为4-10个原子组成的杂环基或C3-8环烷基；
各R1独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
各R2和R3独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基和5-7个原子组成的杂环基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
各R4独立地为-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷氧基、-S(＝O)2-C1-4烷氨基、-S(＝O)2-C1-4卤代烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基取代的C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4羟基烷基；
Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-4烷基；
R5和R6各自独立地为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)或-C1-4亚烷基-N(RdRe)；其中，所述的C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、-OH、-COOH、-N(RdRe)或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代；
各Rf独立地为H、氘、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或COOH的取代基所取代；
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra和Rb各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2,2-二氯乙基或1,2-二氯乙基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌嗪基；
B环为


4.根据权利要求1所述的化合物，其中，D环为4-7个原子组成的杂环基或C3-6环烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中，D环为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3；
各R2和R3独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和吡咯烷基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2或-OCH2CH2CF3。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4为-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH2CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2-OCH3、-S(＝O)2-OCH2CH3、-S(＝O)2-OCH2CH2CH3、-S(＝O)2-OCH(CH3)CH3、-S(＝O)2-NH-CH3、-S(＝O)2-NH-CH2CH3、-S(＝O)2-NH-CH2CH2CH3、-S(＝O)2-NH-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-环丁基、-S(＝O)2-环戊基、-S(＝O)2-环己基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)-CH2CH3、-S(＝O)-CH2CH2CH3、-S(＝O)-CH(CH3)CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，潘伟，张英俊，王峰，李旭珂，何为，许娟，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44