新型杂环衍生物化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型杂环衍生物化合物及其用途，并且特别涉及对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)具有选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物和包含所述化合物的用于预防或治疗与FGFR有关的各种疾病的药物组合物。

New Heterocyclic Derivatives and Their Applications

The present invention relates to a novel heterocyclic derivative compound and its application, in particular to a novel heterocyclic derivative compound with selective inhibitory activity against fibroblast growth factor receptor (FGFR) and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of various diseases related to fibroblast growth factor receptor (FGFR).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型杂环衍生物化合物及其用途专利
本专利技术的示例性实施方式涉及新型杂环衍生物化合物及其用途，并且特别涉及对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)具有优异选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物和包含预防或治疗与FGFR有关的各种疾病的化合物的药物组合物。专利技术背景成纤维细胞生长因子(FGF)系列信号转导多肽控制各种生理功能的链，例如有丝分裂发生，伤口愈合，细胞分化，血管生成和发展。FGF包括具有生物活性多样性的22个结构相关的多肽家族。大多数此类信号转导分子通过与其同源受体(指FGFR；FGFR1-4)、受体酪氨酸激酶家族和激活受体结合起作用(文献[Eswarakumar等，2005；Ornitz和Itoh，2001]])。22FGF和4FGFR中的不同配体-受体对以阳性或阴性方式控制细胞生长，这取决于细胞类型和发育阶段(Dailey等，细胞因子生长因子综述,16,233-247；Eswarakumar等,细胞因子生长因子综述，16,139-149)。当与配体结合时，受体二聚化特定的细胞质酪氨酸残基，并自动磷酸化或反式磷酸化，最终转导细胞内信号到达核转录因子效应子。这些FGF-FGFR的促有丝分裂信号随后由许多通道介导，包括ras/raf/MAP激酶级联反应(Ozawa等，畸变.癌变.突变(Teratog.Carcinog.Mutagen)，2001,21,27-44)。这种FGF-FGFR信号转导系统通过控制细胞功能/过程(例如，生长，分化，迁移，形态发生和血管生成)在生成和组织恢复中发挥重要作用。因此，不受控制的FGFR信号传导网络涉及许多类型的人类病理状态，更具体地，已知FGFR的变化(即，过表达、突变、脱位和末端切断)牵涉到许多人类癌症，包括骨髓瘤、乳腺腺、胃癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝细胞癌(文献[Bange等，2002；Cappellen等，1999；Chesi等，2001；Chesi等，1997；Gowardhan等，2005；Jaakkola等，1993；Jang等，2001；Jang等，2000；Jeffers等，2002；Xiao等，1998])。同时，成纤维细胞生长因子受体4(FGF受体4或FGFR4)选择性地优先结合成纤维细胞生长因子19(FGF19)，并且已知其控制细胞增殖和抗凋亡。此类FGFR4或FGF19在许多癌症中表达或过表达(参见，例如，Dieci等，2013年，癌症发现(CancerDiscovery)，OF1-OF16)。根据许多研究的结果，预计FGFR4或FGF19表达是显著加速癌症患者疾病进展的表型。当FGFR4或FGF19表达降低或沉默时，细胞增殖减少并且细胞凋亡增加(参见，例如，Wesche等，2011，生物化学杂志，437；199-213)。此外，在来自乳腺癌细胞系的FGFR4基因转录中，从G到A的转移在受体的跨膜结构域中的位置388处产生精氨酸对甘氨酸的取代，并且当检查84个乳腺癌患者的临床数据时，纯合子或杂合子arg388等位基因的携带者在62个月的平均随访期间内被证明具有显着降低的无病生存率(P＝0.01)。此外，在82例结直肠癌患者中，FGFR4arg388等位基因也与早期转移和进展的肿瘤淋巴转移阶段有关。FGF19(FGFR4的选择性配体)的表达或过表达与许多癌症(例如肝癌、皮肤癌例如黑素瘤、直肠癌和甲状腺癌)的侵袭力有关。例如，FGF19在30％至50％的肝癌患者中过表达。当在肝癌中过表达组和未过表达组之间进行无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)比较时，与未过表达组相比，过表达组的风险因子被证明高出2.3倍至3.6倍(S.Miura等，2012，生物医学中心癌症，12,1471-2407)。这些结果支持以下结论：FGFR4代表了显著加速癌症患者的癌症进展的致癌基因或决定因素，(Bange等，2002，癌症研究，62,840-847)。专利技术的详细说明技术挑战本专利技术是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种对成纤维细胞生长因子受体具有优异的选择性抑制活性的新型杂环衍生物化合物。本专利技术的另一个目的是提供含有治疗有效量的化合物的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供选自下列化学式1的杂环衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物的化合物：[化学式1]在化学式1中，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；E是CH或N；D是NH或键；Q是氢或W是氢，卤素或-(CH2)pNR'R”；R'和R”各自独立地选自H或C1-6烷基，并且在本文中，R'和R”可彼此键合形成C3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自：-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R')-的成员取代；环A选自下组：芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，并且在本文中，杂芳基是指含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元芳环，杂环基是指含有1至3个杂原子或选自N、O、S、SO和SO2的官能团的5元至7元环型残基；R5选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-(CH2)pNR'R”、-N(R')(CH2)pOR6、-(CH2)pOR6、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环基、-(CH2)pC(＝O)NR'R”、-(CH2)pC(＝O)R6、-(CH2)pSR6和-(CH2)pSO2R6，在本文中，杂环基是指含有1至3个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或官能团的3元至7元环型残基；当存在多个R5时，它们可以彼此相同或不同，并且彼此相邻的R5可以彼此键合形成C3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R')-的成员取代；R6选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qNR'R”、-(CH2)qOR7、C3-7环烷基、杂环基、-(CH2)qC(＝O)R7、-(CH2)qSR7和-(CH2)qSO2R7；R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基和-C(＝O)R6；所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或被一种或多种选自卤素、羟基、-CN、直链或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环基的取代基取代；所述R5至R10的环烷基和杂环基，以及R5的芳基和杂芳基可各自独立地为未取代或另外被一种或多种选自卤素、羟基、-CN、直链或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR'R”、C1-6烷氧基、-(CH2)qOR'，-C(＝O)C3-7环烷基、C3-7环烷基和杂环基，在本文中，R'和R”各自独立地选自H或C1-6烷基；p和q各自独立地为0至6的整数；和n是0到4的整数。本专利技术的另一方面提供药物组合物和药物制剂，其包含治疗有效量的化合物，用于预防和治疗与FGFR有关的各种疾病。本专利技术的效果由式1表示的杂环衍生物化合物对FGFR具有选择性抑制活性，可以有效地用作与FGFR有关的各种疾病的预防或治疗剂。具体实施方式的描述下面列出的定义是用于描述本专利技术的各种术语的定义。除非另有限制，否则这些定义单独应用于整个说明书或作为包括这些定义的术语的一部分。除非另有说明本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自下述化学式1的杂环衍生物化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物的化合物：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.28 KR 10-2016-0080785;2017.06.27 KR 10-2011.选自下述化学式1的杂环衍生物化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物的化合物：[化学式1]其中，在化学式1中，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；E是CH或N；D是NH或键；Q是氢或W是氢，卤素或-(CH2)pNR'R”；R'和R”各自独立地选自H或C1-6烷基，并且在本文中，R'和R”可彼此键合形成C3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自：-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R')-的成员取代；环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，并且在本文中，杂芳基是指含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元芳环，杂环基是指含有1至3个杂原子或选自N、O、S、SO和SO2的官能团的5元至7元环型残基；R5选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-CN、-(CH2)pNR'R”、-N(R')(CH2)pOR6、-(CH2)pOR6、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环基、-(CH2)pC(＝O)NR'R”、-(CH2)pC(＝O)R6、-(CH2)pSR6和-(CH2)pSO2R6，在本文中，杂环基是指含有1至3个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或官能团的3元至7元环型残基；当存在多个R5时，它们彼此相同或不同，并且彼此相邻的R5可以彼此键合形成C3-6亚烷基桥，并且亚烷基桥中的至少一个亚甲基是未取代的或被一个或多个选自-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R')-的成员取代；R6选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qNR'R”、-(CH2)qOR7、C3-7环烷基、杂环基、-(CH2)qC(＝O)R7、-(CH2)qSR7和-(CH2)qSO2R7；R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基和-C(＝O)R6；所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地未取代或被一种或多种选自卤素、羟基、-CN、直链或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环基的取代基取代；R5至R10的环烷基和杂环基，以及R5的芳基和杂芳基各自独立地未取代或另外被一种或多种选自卤素、羟基、-CN、直链或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR'R”、C1-6烷氧基、-(CH2)qOR'，-C(＝O)C3-7环烷基、C3-7环烷基和杂环基，在本文中，R'和R”各自独立地选自H或C1-6烷基；p和q各自独立地为0至6的整数；和n是0到4的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，E是N。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化学式1表示的化合物由下述化学式2至化学式5表示：[化学式2][化学式3][化学式4][化学式5]其中，在化学式2至化学式5中，X选自O、S、NH和CH2；m是0到2的整数；Z1至Z4中的一个或多个为N，其余各自独立地为N或C(R5)；Y选自O、S和N(R5)；和R1至R5、D、E、W和n具有与化学式1中相同的定义。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，在由所述化学式3表示的化合物中，Z1至Z4中的仅任一一个为N，其余为C(R5)。5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，在由所述化学式4表示的化合物中，Y是N(R5)，并且Z1和Z2中仅任一一个为N。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化学式1的化合物选自下列化合物：N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)丙烯酰胺；N-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺；N-((3S，4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺；N-((3S，4S)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)亚氨基[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-氟苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺；N-(5-氯-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙炔基苯基)丙烯酰胺；N-(5-氰基-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(甲磺酰基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙基苯基)丙烯酰胺；N-(5-环丙基-2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(二甲基氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺；(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-吗啉代苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1,1-二氧硫吗啉代)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文燮，边恩暎，金知淑，金元政，金南斗，丁承贤，安永吉，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR