MENIN-MLL相互作用的稠合二环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及稠合二环化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂用于治疗如下疾病：例如，癌症、骨髓增生异常综合症(MDS)和糖尿病的用途。

Fused dicyclic inhibitors for the interaction of MENIN-MLL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MENIN-MLL相互作用的稠合二环抑制剂专利
本专利技术涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及稠合二环化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂用于治疗如下疾病：例如，癌症、骨髓增生异常综合症(MDS)和糖尿病的用途。专利技术背景影响混合谱系白血病基因(MLL；MLL1；KMT2A)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新型治疗方法的不治之症。携带这些MLL染色体易位的急性白血病代表淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(Marschalek，BrJHaematol2011，152(2)，141-54；Tomizawa等人，PediatrBloodCancer[儿科血液与癌症]2007.49(2)，127-32)。MLL是在赖氨酸4(H3K4)上甲基化组蛋白H3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用Mll1的可诱导的功能丧失功能等位基因表明，Mll1在维持造血干细胞(HSC)和发育B细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是非必要的(Mishra等人，CellRep[细胞报告]2011.7(4)，1239-47)。迄今已报道MLL与多于60种不同配偶体进行融合，并与白血病的形成/进展有关(Meyer等人，Leukemia[白血病]2013.27，2165-2176)。有趣的是，MLL的SET(Su(var)3-9，zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(Thiel等人，Bioessays[生物学分析]2012，34，771-80)。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如Dot1L和/或pTEFb复合物导致包括作为最突出的HOXA基因(例如HOXA9)和HOX辅因子MEIS1的MLL靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。由多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因编码的Menin被普遍表达，并且主要位于细胞核中。已经显示与许多蛋白质相互作用，并且因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为MLL融合蛋白的致癌辅因子的作用。Menin与保留在所有融合蛋白、MBM1(menin结合基序1)和MBM2中的MLL的N端片段内的两种基序相互作用(Thiel等人，Bioessays[生物测定]2012，34，771-80)。Menin/MLL相互作用导致了用于晶状体上皮衍生的生长因子(LEDGF)的新的相互作用表面的形成。尽管MLL直接与LEDGF结合，但是menin对于MLL和LEDGF之间的稳定相互作用以及通过LEDGF的PWWP结构域的MLL复合物的基因特异性染色质募集是必须的(Cermakova等人，CancerRes[癌症研究]2014.15,5139-51；Yokoyama&Cleary，CancerCell[癌症细胞]2008.8，36-46)。此外，许多遗传学研究已经表明，menin是严格要求通过MLL融合蛋白进行致癌性转化，表明menin/MLL相互作用是有吸引力的治疗靶。例如，Men1的条件性缺失预防异位表达MLL融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(Chen等人，ProcNatlAcadSci[美国国家科学院院刊]2006.103，1018-23)。类似地，通过功能缺失突变的menin/MLL融合相互作用的遗传破坏消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻断了体内白血病的发展，并释放了MLL转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，要求menin通过MLL融合蛋白维持HOX基因表达是必需的(Yokoyama等人，Cell[细胞]2005，123，207-18)。另外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/MLL相互作用的小分子抑制剂，并且还证明了在AML的临床前模型中的功效(Borkin等人，CancerCell[癌症细胞]2015.27,589-602；Cierpicki和Grembecka，FutureMedChem[未来医药化学]2014.6，447-462)。连同在正常造血期间，menin不是MLL1的必需辅因子(Li等人，Blood[血液]2013.122，2039-2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/MLL相互作用的破坏用于治疗MLL重排的白血病和其他具有活性HOX/MEIS1基因标记的癌症是有希望的新治疗方法。例如，在MLL基因的5'区域内的内部部分串联重复(PTD)表示主要发生在从头性和继发性AML以及骨髓发育不良综合症中的另一个主要畸变。尽管MLL-PTD的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/MLL相互作用的新治疗靶向策略也可以在MLL-PTD相关的白血病治疗中有效。此外，已经显示去势抗性前列腺癌依赖于menin/MLL相互作用(Malik等人，NatMed[自然医学杂志]2015.21，344-52)。若干参考文献描述了靶向menin-MLL相互作用的抑制剂：WO2011029054，JMedChem[医药化学杂志]2016，59，892-913描述了噻吩并嘧啶和苯二氮卓衍生物的制备；WO2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；NatureChemicalBiology[自然化学生物学]2012年3月，8，277-284和Ren,J.等人BioorgMedChemLett[生物有机和药物化学通讯](2016)，http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.07.074描述了噻吩并嘧啶衍生物；JMedChem[医药化学杂志]2014，57，1543-1556描述了羟基-和氨甲基哌啶衍生物；以及FutureMedChem[未来医药化学]2014，6，447-462综述了小分子和模拟肽化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及新颖的具有式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构体形式，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢和CH3；L1是具有式(a)的7元至9元稠合的杂环其中a表示连接至噻吩并嘧啶基杂环的位置；m等于0或1；n等于0或1；p等于0、1或2；q等于0或1；R选自下组，该组由以下各项组成：氢和氧代基；并且--L2-R3选自(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，其中(a)L2选自下组，该组由以下各项组成：>SO2、>CR4aR4b，和-CHR4aCHR5-；其中R4a选自下组，该组由以下各项组成：氢；-C(＝O)NR7aR7b；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR8、和-NR9aR9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4b选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；R5选自下组，该组由以下各项组成：氢；-OR6；-NR7aR7b；-C(＝O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 EP 16192424.6;2017.07.07 EP 17180228.3;1.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢和CH3；L1是具有式(a)的7元至9元稠合的杂环其中a表示连接至噻吩并嘧啶基杂环的位置；m等于0或1；n等于0或1；p等于0、1或2；q等于0或1；R选自下组，该组由以下各项组成：氢和氧代基；并且--L2-R3选自(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，其中(a)L2选自下组，该组由以下各项组成：>SO2、>CR4aR4b，和-CHR4aCHR5-；其中R4a选自下组，该组由以下各项组成：氢；-C(＝O)NR7aR7b；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR8、和-NR9aR9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4b选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；R5选自下组，该组由以下各项组成：氢；-OR6；-NR7aR7b；-C(＝O)NR7aR7b；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR8、和-NR9aR9b；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6、R7a、R7b、R8、R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN和-C(＝O)NR10aR10b；和被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR11和-NR10aR10b；其中R10a、R10b和R11各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R3选自下组，该组由以下各项组成：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或(b)L2选自>CR4cR4d和-CHR4cCHR5a-；其中R4c、R4d和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R3选自下组，该组由以下各项组成：其中R12a、R12b，和R12c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：任选地被-OH或-NH2取代基取代的C1-6烷基；和-OC1-6烷基；或(c)--L2-R3是任选地被一个、两个或三个氟或-OH取代基取代的C1-6烷基；或(d)--L2-R3是其中R13选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR14和-NR15aR15b；其中R14、R15a和R15b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN和-C(＝O)NR16aR16b；被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR17和NR16aR16b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R16a、R16b和R17各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R13a选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和C1-4烷基；R13b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、-OC1-4烷基，和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R13a和R13b与相同的碳原子结合并且一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；或(e)--L2-R3是并且其中Ar是苯基或萘基，其各自可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，-CN，-OR18，-NR19aR19b，以及任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b、和-C(＝O)NR21aR21b；Het1是选自下组的单环杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、异噻唑基，和异噁唑基；或选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基；其各自可以任选地被一个、两个，或三个取代基取代，每个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，-CN、-OR18、-NR19aR19b、C3-6环烷基，和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b、和-C(＝O)NR21aR21b；并且Het2是任选地被一个、两个，或三个取代基取代的非芳香族杂环基，每个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-OR18、-NR19aR19b、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6环烷基、-C(＝O)-Ar2、-C(＝O)-Het3、-C(＝O)-Het4、和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b、和-C(＝O)NR21aR21b；Ar2是苯基；Het3是吡啶基；Het4是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基；其中R18、R19a、R19b、R20、R21a、和R21b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟和-C(＝O)NR22aR22b；和被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR23和-NR22aR22b；其中R22a、R22b和R23各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中--L2-R3选自(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，其中(a)L2选自下组，该组由以下各项组成：>SO2、>CR4aR4b，和-CHR4aCHR5-；其中R4a选自下组，该组由以下各项组成：氢；-C(＝O)NR7aR7b；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR8、和-NR9aR9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4b选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；R5选自下组，该组由以下各项组成：氢；-OR6；-NR7aR7b；-C(＝O)NR7aR7b；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR8、和-NR9aR9b；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6、R7a、R7b、R8、R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN和-C(＝O)NR10aR10b；和被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR11和-NR10aR10b；其中R10a、R10b和R11各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R3选自下组，该组由以下各项组成：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或(b)L2选自>CR4cR4d和-CHR4cCHR5a-；其中R4c、R4d和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R3选自下组，该组由以下各项组成：其中R12a、R12b，和R12c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：任选地被-OH或-NH2取代基取代的C1-6烷基；和-OC1-6烷基；或(c)--L2-R3是任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；或(d)--L2-R3是其中R13选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR14和-NR15aR15b；其中R14、R15a和R15b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、和-C(＝O)NR16aR16b；被选自下组的取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：-OR17和-NR16aR16b；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R16a、R16b和R17各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R13a选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和C1-4烷基；R13b选自下组，该组由以下各项组成：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R13a和R13b与相同的碳原子结合并且一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；或(e)--L2-R3是并且其中Ar是苯基或萘基，其各自可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-OR18、-NR19aR19b，以及任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b，和-C(＝O)NR21aR21b；Het1是选自下组的单环杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、异噻唑基、和异噁唑基；或选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基,苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基；其各自可以任选地被一个、两个，或三个取代基取代，每个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，-CN，-OR18、-NR19aR19b，和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b、和-C(＝O)NR21aR21b；并且Het2是任选地被一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，-CN，-OR18，-NR19aR19b，和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-CN、-OR20、-NR21aR21b、和-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：PR安吉博，V潘德，B赫克特，DJ科罗斯基，OAG克洛勒，AN帕特里克，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE