多巴胺-B-羟化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及：(a)式Ia化合物(其中R1、R4至R6、n和A如本文中所定义)和其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物、盐或溶剂合可用作多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂；(b)包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)此类化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用此类化合物、盐或溶剂合物进行治疗的治疗方法；以及(e)用于此类化合物的合成的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多巴胺-B-羟化酶抑制剂
本专利技术涉及：(a)化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用作多巴胺-β-羟化酶抑制剂；(b)包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)此类化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；以及(d)使用此类化合物、盐或溶剂合物进行治疗的治疗方法。专利技术背景酶多巴胺-β-羟化酶(DβH)(也称为多巴胺β-单加氧酶)在外周和中枢神经系统(CNS)两者中均表达。DβH催化多巴胺(DA)的特异性羟基化以产生去甲肾上腺素(norepinephrine)，也称为去甲肾上腺素(noradrenaline)(NA)。因此，DβH的抑制剂能够抑制NA的生物合成，从而限制其浓度且增加DA水平。近年来，对开发DβH抑制剂的兴趣集中于以下假设：抑制这种酶可在患有心血管病症(如高血压或慢性心力衰竭)的患者红提供显著临床改善。使用DβH抑制剂的原理为基于其抑制NA的生物合成的能力，这经由DA的酶促羟基化实现。经由抑制DβH来减少NA的生物合成可直接抑制交感神经功能，交感神经功能的活化为郁血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clin.Cardiol.,18：440-445,1995)。郁血性心力衰竭患者具有升高的血浆去甲肾上腺素浓度(Levine,T.B.等人，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、增加的中枢交感神经外流(Leimbach,W.N.等人，Circulation,73:913-919,1986)和增强的心肾去甲肾上腺素溢出(Hasking,G.J.等人，Circulation,73:615-621,1966)。心肌膜长期且过量暴露于去甲肾上腺素中可导致心脏β1-肾上腺受体下调，从而重塑左心室、心率失常以及坏死，其均能减小心脏的功能完整性。具有去甲肾上腺素的高血浆浓度的郁血性心力衰竭患者也具有最不利的长期预后(Cohn,J.N.等人，N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。更重要的是观察到，血浆去甲肾上腺素浓度已经在无明显心力衰竭的无症状患者中升高且能够预测接着发生的死亡率和发病率(Benedict,C.R.等人，Circulation,94:690-697,1996)。因此，活化的交感神经驱动并非仅为郁血性心力衰竭的临床标志物，也可促进疾病的进行性恶化。DβH抑制剂如果穿过血脑障壁(BBB)，则也可在CNS中展现活性。迄今为止，文献中已经报告了若干DβH抑制剂。发现早期的第一代和第二代实施例(如双硫仑(Goldstein,M.等人，LifeSci.,3:763,1964)和二乙基二硫代氨基甲酸酯(Lippmann,W.等人，Biochem.Pharmacol.,18:2507,1969)或镰刀菌酸(Hidaka,H.Nature,231,1971)和芳香族或烷基硫脲(Johnson,G.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,171:80,1970))具有低功效，展现对DβH的较差选择性，并且引起毒性副作用。然而，发现第三代DβH抑制剂具有更大功效，例如像内匹司他(RS-25560-197，IC509nM)(Stanley,W.C.等人，Br.J.Pharmacol.,121:1803-1809,1997)，其被研发用于早期临床试验。虽然其最初为外周适应症(高血压和郁血性心力衰竭)而研发，但重要的发现为发现内匹司他穿过BBB，并且从而能够引起中枢以及外周效应。内匹司他及其类似物公开于WO95/29165中。此外，WO2004/033447和WO2008/136695公开具有高功效和显著降低的脑通路的DβH抑制剂，从而产生强效且外周选择性的DβH抑制剂。然而，这些化合物也难以合成，在合成途径中需要许多步骤，从而使得其制造起来昂贵。特别地，WO2008/136695中公开的强效化合物为微溶的且当与高脂肪食物一起施用时展现提高的暴露水平。Beliaev,A.等人在CurrentEnzymeInhibition,5,27-43,2009中给出了DβH的机制、底物和抑制剂的综述。WO2018/056854和WO2018/056855公开可用于治疗通过抑制CNS内的DβH得以改善的疾患的DβH抑制剂。与本专利技术的式Ia化合物相比，WO2018/056854和WO2018/056855的化合物在位置R6具有不同取代基。另外，WO2018/056854的实施例80的步骤3和WO2018/056855的实施例3的步骤3的子标题错误地公开化学名称(S)-1-苄基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮而不是实际化合物名称(S)-1-丁基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(5H)-硫酮(添加强调)。因此，对于强效、无毒且外周选择性的DβH抑制剂仍存在未满足的临床要求，所述抑制剂可用于治疗某些心血管病症。具有与内匹司他相似或甚至更高功效但没有CNS作用(即不能有效地穿过BBB)、但在外周中显示长滞留时间以提供DβH抑制的长持续时间的DβH抑制剂将提供对现有技术中迄今为止描述的所有DβH抑制剂化合物的显著改善。另外，此类化合物将优选可口服生物利用，高度可溶且合成起来更容易且更便宜。
技术实现思路
本专利技术提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1为氢、C1-C6烷基、部分或完全氘化C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R4为氢或C1-C3烷基；R5为氢；或R4和R5与它们所连接的碳原子一起组合形成环丙基环；R6为-COOH、-CHO或-(CH2)m-X，其中：m为1、2或3，并且-(CH2)m-内的一个-CH2-部分可任选地被置换；X为羟基、C1-C3烷氧基、氰基、-N＝CH(NHCN)(NH2)、-NH-C(吡咯烷-1-基)＝NCN、任选地被一个甲基取代的5或6元杂芳基、苯基、-SO2-R7、-NR8R9、-CO2R10、-CH(CO2R10)2、-CONR11R12或-NR13COR14；其中：R7为C1-C3烷基；R8为氢或C1-C3烷基；R9为氢，C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基以及任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基，C3-C6环烷基，5或6元杂芳基，或任选地被一个或两个氧代基取代基取代的5或6元杂环基；或R8和R9与它们所连接的N原子一起组合形成5或6元N-杂环基，所述5或6元N-杂环基任选地被一个选自甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、酰氨基、(N,N-二甲基)乙酰胺以及吡啶基的取代基或被一个或两个选自氟和氧代基的取代基取代，或9或10元杂螺环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于疗法中的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171204 GB 1720189.8;20180320 GB 1804439.61.一种用于疗法中的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，



其中：
R1为氢、C1-C6烷基、部分或完全氘化C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢；
或R4和R5与它们所连接的碳原子一起组合形成环丙基环；
R6为-COOH、-CHO或-(CH2)m-X，
其中：
m为1、2或3，并且-(CH2)m-内的一个-CH2-部分可任选地被置换；
X为羟基、C1-C3烷氧基、氰基、-N＝CH(NHCN)(NH2)、-NH-C(吡咯烷-1-基)＝NCN、任选地被一个甲基基团取代的5或6元杂芳基、苯基、-SO2-R7、-NR8R9、-CO2R10、-CH(CO2R10)2、-CONR11R12或-NR13COR14；
其中：
R7为C1-C3烷基；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9为氢，
C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基以及任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基，
C3-C6环烷基，
5或6元杂芳基，或
任选地被一个或两个氧代基取代基取代的5或6元杂环基；
或R8和R9与它们所连接的N原子一起组合形成
5或6元N-杂环基基团，所述5或6元N-杂环基基团任选地被一个选自甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、酰氨基、(N,N-二甲基)乙酰胺以及吡啶基的取代基或被一个或两个选自氟和氧代基的取代基取代，或
9或10元杂螺环基基团；
R10为氢或C1-C3烷基；
R11为氢或C1-C3烷基；
R12为氢，
C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、羟基、甲基磺酰基、C1-C2烷氧基、二甲基氨基、C3-C6环烷基、苯基、任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基以及任选地被一个t-Boc基团或被一个或两个氟取代基取代的5或6元杂环基，
C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、羟基、羟基甲基以及氧代基，
氰基，
甲基磺酰基，
CH2COO(C1-C3烷基)，
任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基，
任选地被一个或两个选自氧代基和甲基的取代基取代的4、5或6元杂环基，
CH2CH(NH2)(COOH)，或
CH(CH3)CONH2；
或R11和R12与它们所连接的N原子一起组合形成
5或6元N-杂环基基团，所述5或6元N-杂环基基团任选地被一个选自单氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、氰基、酰氨基、(N,N-二甲基)乙酰胺以及吡啶基的取代基或被一个或两个选自氟、甲基和氧代基的取代基取代，或任选地稠合至可被一个或两个甲基取代基取代的环丙基环，或
9或10元杂螺环基基团；
R13为氢或C1-C3烷基；
R14为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基和苯基，
C3-C6环烷基，
5或6元杂芳基，或
任选地被一个或两个氧代基取代基取代的5或6元杂环基；
A为C5-C7环烷基、呋喃基、苯硫基、甲基苯硫基或



其中：
X1为氢、卤基或甲基；
X1’为氢或卤基；
X2为氢、卤基或甲基；
X2’为氢或卤基；
X3为氢或氟；
n为0或1，并且在n为0时，单键连结在n为1时所述CH2部分将连接的碳原子。


2.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，



其中：
R1为氢、C1-C6烷基、部分或完全氘化C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢；
或R4和R5与它们所连接的碳原子一起组合形成环丙基环；
R6为-COOH、-CHO或-(CH2)m-X，
其中：
m为1、2或3，并且-(CH2)m-内的一个-CH2-部分可任选地被置换；
X为羟基、C1-C3烷氧基、氰基、-N＝CH(NHCN)(NH2)、-NH-C(吡咯烷-1-基)＝NCN、任选地被一个甲基基团取代的5或6元杂芳基、苯基、-SO2-R7、-NR8R9、-CO2R10、-CH(CO2R10)2、-CONR11R12或-NR13COR14；
其中：
R7为C1-C3烷基；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9为氢，
C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基以及任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基，
C3-C6环烷基，
5或6元杂芳基，或
任选地被一个或两个氧代基取代基取代的5或6元杂环基；
或R8和R9与它们所连接的N原子一起组合形成
5或6元N-杂环基基团，所述5或6元N-杂环基基团任选地被一个选自甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、酰氨基、(N,N-二甲基)乙酰胺以及吡啶基的取代基或被一个或两个选自氟和氧代基的取代基取代，或
9或10元杂螺环基基团；
R10为氢或C1-C3烷基；
R11为氢或C1-C3烷基；
R12为氢，
C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、羟基、甲基磺酰基、C1-C2烷氧基、二甲基氨基、C3-C6环烷基、苯基、任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基以及任选地被一个t-Boc基团或被一个或两个氟取代基取代的5或6元杂环基，
C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、羟基、羟基甲基以及氧代基，
氰基，
甲基磺酰基，
CH2COO(C1-C3烷基)，
任选地被一个甲基取代基取代的5或6元杂芳基，
任选地被一个或两个选自氧代基和甲基的取代基取代的4、5或6元杂环基，
CH2CH(NH2)(COOH)，或
CH(CH3)CONH2；
或R11和R12与它们所连接的N原子一起组合形成
5或6元N-杂环基基团，所述5或6元N-杂环基基团任选地被一个选自单氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、氰基、酰氨基、(N,N-二甲基)乙酰胺以及吡啶基的取代基或被一个或两个选自氟、甲基和氧代基的取代基取代，或任选地稠合至可被一个或两个甲基取代基取代的环丙基环，或
9或10元杂螺环基基团；
R13为氢或C1-C3烷基；
R14为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个氟取代基或被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基以及苯基，
C3-C6环烷基，
5或6元杂芳基，或
任选地被一个或两个氧代基取代基取代的5或6元杂环基；
A为C5-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·E·基斯，A·贝利亚弗，T·罗西，P·N·L·帕尔玛，P·M·V·A·索雷斯达希尔瓦，R·宾图，F·卡尔多纳，
申请(专利权)人：巴尔波特拉及康邦亚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：葡萄牙;PT