作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了如本文所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，含有此类化合物的药物组合物和药物组合，以及使用这些化合物、盐和组合物来治疗病毒感染，特别是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染并减少与HBV相关的严重病症的发生的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月20日提交的美国序列号62/608,458的优先权权益，其内容通过援引并入本文。
本专利技术涉及新颖的稠合三环吡唑并-二氢-吡嗪基吡啶酮化合物，所述化合物是肝炎病毒复制的抑制剂，并且因此可用于治疗病毒(并特别是乙型肝炎病毒(HBV))感染。本专利技术提供了如本文所披露的新颖的稠合三环吡唑并-二氢-吡嗪基吡啶酮化合物，含有此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来治疗和预防HBV感染的方法。
技术介绍
在全球范围内，超过4亿人被乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染，并且仅在美国就有超过1200万人感染。在那些慢性感染的患者中，高达40％将最终因肝硬化或发展肝细胞癌(HCC)而出现肝衰竭并发症。HBV属于嗜肝DNA病毒(Hepadnaviridae)科，这是一类通过RNA中间体的逆转录而复制的小嗜肝DNA病毒。病毒颗粒中的3.2kbHBV基因组呈环状、部分双链DNA构象(松弛环状DNA或rcDNA)。HBV基因组由四个重叠的开放阅读框(ORF)组成，它们编码核心、聚合酶(Pol)、包膜和X蛋白。rcDNA具有转录惰性，并且必须在病毒RNA可转录之前在感染细胞的细胞核内转化为共价闭合的环状DNA(cccDNA)。共价闭合的环状DNA是HBV转录的唯一模板，并且因为HBVRNA模板基因组逆转录，其持久性是持续感染所需的。HBV的包膜包含表面抗原蛋白(HBsAg)的混合物。HBsAg外壳是三种重叠蛋白的混合物：所有三种重叠蛋白共享一个共同区，所述共同区对应于所述三种蛋白中最小的一种(SHBsAg)。所述混合物主要由SHBsAg组成，但也包括中等HBsAg(MediumHBsAg，其包含SHBsAg加另外的多肽区段)和大HBsAg(LargeHBsAg，其包含MHBsAg加另一个附加的多肽区段)。除了形成感染性病毒体颗粒之外，S、M和LHBsAg蛋白还组装成亚病毒颗粒，所述亚病毒颗粒已知为22-nm颗粒，不具感染性，但含有包裹感染性病毒颗粒的相同蛋白。实际上，这些亚病毒、非感染性颗粒已被用作疫苗，因为它们含有与感染性HBV病毒体相同的抗原表面蛋白，并因此引发识别感染因子的抗体。有趣的是，这些亚病毒颗粒的数量大大超过了感染性病毒体，并被认为能保护感染性病毒体免于受感染宿主的免疫系统的作用。从绝对数量上看，它们可充当诱饵，分散针对感染性病毒颗粒的免疫应答，但除此之外，据报道它们还抑制免疫细胞(单核细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞)的功能，并因此可能削弱对HBV的免疫应答。由于这些亚病毒颗粒保护感染性HBV免受宿主免疫系统的作用，因此降低亚病毒颗粒的水平已被认为是一种可行的治疗方法。参见例如，WO2015/113990。慢性HBV的关键诊断症状之一是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的高血清水平。近年来的临床数据表明，持续病毒学应答通常与治疗早期(早至第8周)过程中的治疗中HBsAg下降相关，而持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致HBV特异性免疫耐受和T细胞衰竭。在治疗期间经历血清HBsAg水平更大幅且更快速下降的慢性HB患者实现了显著更高的持续病毒学应答率(约40％)，如通过治疗后持续病毒控制所定义的。HBV的现有治疗选择包括干扰素疗法和病毒DNA聚合酶的核苷/核苷酸抑制剂，例如恩替卡韦和替诺福韦。这些集中于降低病毒血症水平和肝功能障碍的耐受，并且可能具有不利的副作用，并且还在长期治疗过程中就耐药性病毒变体进行选择。更重要的是，这些疗法既不能根除慢性乙型肝炎患者的肝内HBVcccDNA池或限制HBsAg从已存在的cccDNA进行转录，也不影响合成的HBsAg分泌到患者血液中以抵消宿主的先天性免疫应答。因此，这些HBV治疗在大多数情况下是终身疗法并且中断通常导致病毒学上的复发。因此，仍然需要更有效的HBV治疗，包括降低HBsAg血清水平和治疗慢性HBV感染(cHBV)的疗法。本专利技术提供了降低血清HbsAg水平的化合物，并且据信所述化合物通过抑制含HBsAg的22nm亚病毒颗粒的分泌而起作用。这些化合物可用于治疗HBV感染并减少由HBV感染引起的严重肝障碍的发生率。相对于具有相似生物活性的化合物，它们还表现出改善的性能，例如在缓冲水溶液中的溶解度提高并且对某些不利影响的预测倾向降低。
技术实现思路
本专利技术提供了新颖的化合物，所述新颖的化合物抑制来自乙型肝炎病毒感染的细胞的HBsAg的分泌，从而减少患有慢性HBV感染的患者的病毒载量和病毒复制。因此，本专利技术的化合物适用于治疗患有HBV(包括慢性HBV(cHBV))的患者。相对于本领域已知的类似化合物，本专利技术的一些化合物除了在抑制HBsAg水平方面高度有效之外，还表现出改善的安全性，例如可指示潜在心脏毒性的钠离子通道的抑制降低，药物-药物相互作用降低，并且时间依赖性细胞色素(CYP)抑制的风险更低。因此，本专利技术的化合物适用于治疗患有HBV的患者。本专利技术还提供了含有新颖的化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物抑制乙型肝炎病毒复制和治疗与HBV有关或由HBV引起的疾病病症的方法。在下面的描述和实例中描述了本专利技术的其他目的。因此，本专利技术的化合物适用于治疗患有HBV(包括慢性HBV)的患者。在一个方面，本专利技术提供了具有式(I)的化合物：一种具有式(I)的化合物：其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：R1是-C1-C8-烷基；-(C0-C8-亚烷基)-(C1-C8-烷氧基)x、或-(C0-C8-亚烷基)-(C3-C8-环烷基)；其中的每一个任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤代、-OR10、＝O、-CN、-NR102、-COOR10、-CONR102、和-(C0-C8-亚烷基)-芳基；5-6元芳基或杂芳基基团；其中R1的所述5-6元芳基或杂芳基基团独立地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：-H、-CN、-(C0-C8-亚烷基)-(-OR10)x、和卤代；或与R2合在一起形成含有N、O或S作为环成员的5-7元杂环或杂芳基基团；其中所述杂环或杂芳基环任选地被多达三个选自以下的基团取代：-R10、-OR10-NR102、-卤代、-CN、-COOR10、-CONR102、和＝O；x表示替代其所附接的基团上的氢的基团数目；R2是H、C1-C8-烷基、卤代、-CN；或与R1合在一起形成含有N、O或S作为环成员的5-7元杂环或杂芳基；其中所述杂环或杂芳基环任选地被多达三个选自以下的基团取代：-R10、-OR10、-NR102、-卤代、-CN、-COOR10、-CONR102、和＝O；R3是H、羟基、卤代、或C1-C8-烷基每个R4、R5、R6、R7或R8独立地是-H、-C1-C8-烷基、-C1-C8-卤代烷基、-CN、-C1-C8-烷氧基、-C3-C8环烷基、芳基、或含有多达三个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基；其中每个-C1-C8-烷基、-C3-C8环烷基、芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/608,4581.一种具有式(I)的化合物：



其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
R1是-C1-C8-烷基；-(C0-C8-亚烷基)-(C1-C8-烷氧基)x、或-(C0-C8-亚烷基)-(C3-C8-环烷基)；其中的每一个任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤代、-OR10、＝O、-CN、-NR102、-COOR10、-CONR102、和-(C0-C8-亚烷基)-芳基；
5-6元芳基或杂芳基基团；其中R1的所述5-6元芳基或杂芳基基团独立地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：-H、-CN、-(C0-C8-亚烷基)-(-OR10)x、和卤代；
或与R2合在一起形成含有N、O或S作为环成员的5-7元杂环或杂芳基基团；其中所述杂环或杂芳基环任选地被多达三个选自以下的基团取代：-R10、-OR10、-NR102、-卤代、-CN、-COOR10、-CONR102、和＝O；
x表示替代其所附接的基团上的氢的基团数目；
R2是H、C1-C8-烷基、卤代、-CN；或与R1合在一起形成含有N、O或S作为环成员的5-7元杂环或杂芳基；其中所述杂环或杂芳基环任选地被多达三个选自以下的基团取代：-R10、-OR10、-NR102、-卤代、-CN、-COOR10、-CONR102、和＝O；
R3是H、羟基、卤代、或C1-C8-烷基；
每个R4、R5、R6、R7或R8独立地是-H、-C1-C8-烷基、-C1-C8-卤代烷基、-CN、-C1-C8-烷氧基、-C3-C8环烷基、芳基、或含有多达三个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基；其中每个-C1-C8-烷基、-C3-C8环烷基、芳基或者5元或6元杂芳基任选地被多达三个选自以下的基团取代：-OR10、-NR102、-卤代、-CN、和-SO2R9；或者R5与R7合在一起或R6与R8合在一起形成含有N、O或S作为环成员的5-7元杂环或杂芳基基团；其中所述杂环或杂芳基环任选地被多达三个选自以下的基团取代：-R10、-OR10、-NR102、-卤代、-CN、-COOR10、-CONR102、和＝O；
W是-COOR9、-C(O)NH-SO2R10、-C(O)NH-SO2NR102、-5-四唑基、或-1，2，4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮；
R9是H或C1-C8烷基；所述C1-C8烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤代、-OR10、＝O、-CN、-NR102、-COOR10、和-CONR102；
R10在每次出现时独立地选自-H、-C1-C8烷基和芳基，每个-C1-C8烷基和芳基任选地被一个至三个选自以下的基团取代：卤代、-OH、-C1-C8烷氧基、＝O、-CN、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、和-环丙基；并且两个R10基团直接附接至同一原子，所述同一原子可以是C或N，所述两个R10基团可以任选地合在一起形成3-6元环，所述3-6元环可任选地含有选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且可以被多达两个选自以下的基团取代：-OH、＝O、-C1-C8烷基、和-C1-C8烷氧基；
或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C1-C8-烷基。

【专利技术属性】
技术研发人员：傅继平，W·韩，金仙明，K·B·普菲斯特，J·M·杨，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH