【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露涉及通过调节类淋巴流入(glymphatic influx)来改善药物组合物向靶组织诸如中枢神经系统的递送。
技术介绍
1、已经开发了多种治疗剂用于治疗中枢神经系统(cns)疾病。然而，血脑屏障(bbb)的高度不渗透性和治疗剂向脑的差渗透性严重限制了治疗剂向脑的递送。aav载体已经作为治疗各种遗传决定的疾病的有前景的方法出现，但是需要递送到特定的组织和细胞类型中并在其中进行转基因表达，以实现功效并避免不希望的毒性。这一过程首先需要将目标组织暴露于载体，随后是载体针对目标靶细胞类型的向性运动。对于需要转导中枢神经系统的疾病，已经尝试了几种递送途径以实现充分的组织暴露，包括全身血管内施用以及直接注射到鞘内和脑室内空间。血管内施用后，载体必须跨过血脑屏障，这似乎限制了许多aav血清型暴露于脑实质。直接注射到鞘内和脑室内空间绕过了血脑屏障，但载体从脑脊液分布到脑实质的机制仍未确定。
2、为了进一步阐明鞘内施用aav载体后的分布机制，在食蟹猴中进行了一项非人灵长类动物研究。结果表明，aav在脑中的转导水平较低。类淋巴系统，一种促进csf和间质空间之间流体交换的血管周围空间网络，可用于增强从csf到实质的药物递送。在睡眠和诱导慢波睡眠样状态的麻醉方案期间，类淋巴流量最高。(lilius to等人dexmedetomidineenhances glymphatic brain delivery of intrathecally administered drugs.[右美托咪定增强鞘内施用的药物的类淋巴脑递送]j contr
技术实现思路
1、本披露内容提供了通过调节类淋巴流入来改善药物组合物向靶组织诸如中枢神经系统的递送的方法。类淋巴是一种最近被认识到的系统，通过该系统，csf沿着由邻近星形胶质细胞的血管所形成的动脉周围空间被抽入脑的较深区域，在这些较深区域中，csf可以与间质液交换，然后在等同的小静脉周围空间中离开脑。该系统被认为在流体的移动和从脑实质中去除大分子方面起主要作用。与aav载体大小相当的较大颗粒(诸如脂蛋白)移动通过类淋巴系统。研究发现，aav在脑中的分布模式与载体在脑表面衬膜上的有限扩散以及载体主要通过类淋巴流入进入的情况一致。意外地发现，通过调节类淋巴流入可以改善aav向脑的递送。增强类淋巴流入还可以减少用包含病毒载体的药物组合物治疗的患者群体中病毒载体的可变脑分布，以及减少与aav基因疗法相关联的肝和/或drg毒性。
2、在一个方面，本披露内容提供了用于改善药物组合物向有需要的受试者的中枢神经系统的递送的方法，该方法包括向该受试者施用增强类淋巴流入的药剂与该药物组合物的组合。
3、在一些实施例中，该药剂与该药物组合物同时或依次施用。在一些实施例中，在施用该药物组合物之前施用该药剂。在一些实施例中，在施用该药物组合物之后施用该药剂。在一些实施例中，该药物组合物通过鞘内(it)、枕大池内(icm)和/或脑室内(icv)施用来施用。在一些实施例中，该药剂通过静脉内输注、静脉内注射、吸入、腹膜内、口服、皮下或肌内途径施用。
4、在一些实施例中，该药剂促进血脑屏障内的间质液循环，例如，其中该药剂包含水通道蛋白4(aqp4)促进剂，例如tgn-073。在一些实施例中，该药剂包含上调aqp4表达(例如七氟烷)或改变aqp4的亚细胞定位的化合物。
5、在一些实施例中，该药剂包含α-2肾上腺素能激动剂，例如可乐定(clonidine)、西扎尼定(cizanidine)或右美托咪定(例如precedex或dexdomitor)。在一些实施例中，该药剂包含一种或多种fda批准的增强类淋巴流入的麻醉剂。在一些实施例中，该麻醉剂是氯胺酮(ketamine)、右美托咪定或赛拉嗪(xylazine)或其组合。在优选的实施例中，该药剂包含氯胺酮和右美托咪定的组合。
6、在一些实施例中，首先向该受试者施用氯胺酮，随后施用该药物组合物，并随后施用右美托咪定。
7、在一些实施例中，首先向该受试者施用氯胺酮，随后施用该药物组合物，随后施用右美托咪定，并随后施用七氟烷。
8、在一些实施例中，在施用该药物组合物之前约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，并且优选在施用该药物组合物之前约10至15分钟施用氯胺酮。
9、在一些实施例中，氯胺酮以约100mg/kg、约90mg/kg、约80mg/kg、约70mg/kg、约60mg/kg、约50mg/k、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg施用，优选以约10mg/kg施用。
10、在一些实施例中，右美托咪定以约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/k、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg、约0.01mg/kg、约0.009mg/kg、约0.008mg/kg、约0.007mg/kg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg施用，并且优选以约0.02mg/kg施用。
11、在一些实施例中，在施用右美托咪定之后向该受试者额外施用七氟烷。
12、在一些实施例中，七氟烷作为吸入剂施用。
13、在一些优选的实施例中，在给药前10至15天向该受试者施用氯胺酮(10mg/kg)，随后施用右美托咪定(0.02mg/kg)。然后，在完成氯胺酮和右美托咪定的施用之后，将该受试者维持在下肢抬高的背卧(特伦德伦伯格卧位(trendelenburg like position))，保持10至15分钟。向该受试者额外施用阿替美唑(0.2mg/kg im)，其中给药发生在标准时间8-10am。
14、在一些优选的实施例中，在给药前10至15天向该受试者施用氯胺酮(10mg/kg)，随后施用右美托咪定(0.02mg/kg)，随后施用七氟烷吸入麻醉剂。
15、在一些实施例中，该药剂诱导血浆高渗性。在一些实施例中，该药剂包含高渗盐水(例如，含有或不含乙酸钠的氯化钠)或甘露醇。在优选的实施例中，该药剂包含含有或不含乙酸钠的高渗盐水。在一些实施例中，高渗盐水是2％ nacl、3％ nacl、5％ nacl、7％ nacl或23％ nacl，并且优选地是3％ nacl。在一些实施例中，3％ nacl以约2-3.5ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于改善药物组合物向有需要的受试者的中枢神经系统的递送的方法，所述方法包括向所述受试者施用增强类淋巴流入的药剂与所述药物组合物的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂与所述药物组合物同时或依次施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前施用所述药剂。
4.如权利要求2所述的方法，其中在施用所述药物组合物之后施用所述药剂。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过鞘内(IT)、枕大池内(ICM)和/或脑室内(ICV)施用来施用。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药剂通过静脉内输注、静脉内注射、吸入、腹膜内、口服、皮下或肌内途径施用。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药剂促进血脑屏障内的间质液循环，例如，其中所述药剂包含水通道蛋白4(AQP4)促进剂，例如TGN-073。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含上调AQP4表达(例如七氟烷)或改变AQP4的亚细胞定位的化合物。
9.如权利
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含一种或多种FDA批准的增强类淋巴流入的麻醉剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述麻醉剂是氯胺酮、右美托咪定、或赛拉嗪或其组合。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述药剂包含氯胺酮和右美托咪定的组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中首先向所述受试者施用氯胺酮，随后施用所述药物组合物，并随后施用右美托咪定。
14.如权利要求13所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，并且优选在施用所述药物组合物之前约10至15分钟施用氯胺酮。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中氯胺酮以约100mg/kg、约90mg/kg、约80mg/kg、约70mg/kg、约60mg/kg、约50mg/k、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg施用，优选以约10mg/kg施用。
16.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中右美托咪定以约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/k、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg、约0.01mg/kg、约0.009mg/kg、约0.008mg/kg、约0.007mg/kg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg施用，并且优选以约0.02mg/kg施用。
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定之后向所述受试者额外施用七氟烷。
18.如权利要求17所述的方法，其中七氟烷作为吸入剂施用。
19.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂诱导血浆高渗性。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述药剂包含高渗盐水(例如，含有或不含乙酸钠的氯化钠)或甘露醇。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述药剂包含含有或不含乙酸钠的高渗盐水。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述高渗盐水是2％NaCl、3％NaCl、5％NaCl、7％NaCl或23％NaCl，并且优选地是3％NaCl。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述3％NaCl以约2-3.5ml/kg施用。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前或之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20分钟，优选约5分钟通过静脉内或输注注射施用所述药剂，并且任选地其中能够重复所述施用。
25.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂通过增加慢波睡眠来增强类淋巴流入。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述药剂选自由以下组成的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于改善药物组合物向有需要的受试者的中枢神经系统的递送的方法，所述方法包括向所述受试者施用增强类淋巴流入的药剂与所述药物组合物的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂与所述药物组合物同时或依次施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前施用所述药剂。
4.如权利要求2所述的方法，其中在施用所述药物组合物之后施用所述药剂。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过鞘内(it)、枕大池内(icm)和/或脑室内(icv)施用来施用。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药剂通过静脉内输注、静脉内注射、吸入、腹膜内、口服、皮下或肌内途径施用。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药剂促进血脑屏障内的间质液循环，例如，其中所述药剂包含水通道蛋白4(aqp4)促进剂，例如tgn-073。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含上调aqp4表达(例如七氟烷)或改变aqp4的亚细胞定位的化合物。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含α-2肾上腺素能激动剂，例如可乐定、西扎尼定或右美托咪定(例如precedex或dexdomitor)。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含一种或多种fda批准的增强类淋巴流入的麻醉剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述麻醉剂是氯胺酮、右美托咪定、或赛拉嗪或其组合。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述药剂包含氯胺酮和右美托咪定的组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中首先向所述受试者施用氯胺酮，随后施用所述药物组合物，并随后施用右美托咪定。
14.如权利要求13所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，并且优选在施用所述药物组合物之前约10至15分钟施用氯胺酮。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中氯胺酮以约100mg/kg、约90mg/kg、约80mg/kg、约70mg/kg、约60mg/kg、约50mg/k、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg施用，优选以约10mg/kg施用。
16.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中右美托咪定以约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/k、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg、约0.01mg/kg、约0.009mg/kg、约0.008mg/kg、约0.007mg/kg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg施用，并且优选以约0.02mg/kg施用。
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定之后向所述受试者额外施用七氟烷。
18.如权利要求17所述的方法，其中七氟烷作为吸入剂施用。
19.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂诱导血浆高渗性。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述药剂包含高渗盐水(例如，含有或不含乙酸钠的氯化钠)或甘露醇。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述药剂包含含有或不含乙酸钠的高渗盐水。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述高渗盐水是2％nacl、3％nacl、5％nacl、7％nacl或23％nacl，并且优选地是3％nacl。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述3％nacl以约2-3.5ml/kg施用。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前或之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20分钟，优选约5分钟通过静脉内或输注注射施用所述药剂，并且任选地其中能够重复所述施用。
25.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂通过增加慢波睡眠来增强类淋巴流入。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述药剂选自由以下组成的组：噻加宾、加波沙朵、加巴喷丁、普瑞巴林、ghb、利坦色林、依利色林、米氮平、奥氮平和曲唑酮，或其组合。
27.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药剂包含vegf-c。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后，将所述受试者维持在下肢抬高的位置，例如特伦德伦伯格卧位，保持约1-2小时。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含病毒载体、抗体、反义寡核苷酸或纳米颗粒。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物包含腺相关病毒(aav)病毒载体。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述aav病毒载体包含衍生自以下的衣壳蛋白：aav1、aav2、aav2g9、aav3、aav3a、aav3b、aav3-3、aav4、aav4-4、aav5、aav6、aav6.1、aav6.2、aav6.1.2、aav7、aav7.2、aav8、aav9、aav9.11、aav9.13、aav9.16、aav9.24、aav9.45、aav9.47、aav9.61、aav9.68、aav9.84、aav9.9、aav10、aav11、aav 12、aav16.3、aav24.1、aav27.3、aav42.12、aav42-lb、aav42-2、aav42-3a、aav42-3b、aav42-4、aav42-5a、aav42-5b、aav42-6b、aav42-8、aav42-10、aav42-11、aav42-12、aav42-13、aav42-15、aav42-aa、aav43-1、aav43-12、aav43-20、aav43-21、aav43-23、aav43-25、aav43-5、aav44.1、aav44.2、aav44.5、aav223.1、aav223.2、aav223.4、aav223.5、aav223.6、aav223.7、aavl-7/rh.48、aavl-8/rh.49、aav2-15/rh.62、aav2-3/rh.61、aav2-4/rh.50、aav2-5/rh.51、aav3.1/hu.6、aav3.1/hu.9、aav3-9/rh.52、aav3-l l/rh.53、aav4-8/r 11.64、aav4-9/rh.54、aav4-19/rh.55、aav5-3/rh.57、aav5-22/rh.58、aav7.3/hu.7、aav16.8/hu.10、aav16.12/hu.11、aav29.3/bb.1、aav29.5/bb.2、aav106.1/hu.37、aav114.3/hu.40、aav127.2/hu.41、aav127.5/hu.42、aav128.3/hu.44、aav130.4/hu.48、aav145.1/hu.53、aav145.5/hu.54、aav145.6/hu.55、aav161.10/hu.60、aav161.6/hu.61、aav33.12/hu.17、aav33.4/hu.15、aav33.8/hu.16、aav52/hu.19、aav52.1/hu.20、aav58.2/hu.25、aav a3.3、aav a3.4、aava3.5、aav a3.7、aavc1、aavc2、aavc5、aav-dj、aav-dj8、aavf3、aavf5、aavh2、aavrh.72、aavhu.8、aavrh.68、aavrh.70、aavpi.1、aavpi.3、aavpi.2、aavrh.60、aavrh.44、aavrh.65、aavrh.55、aavrh.47、aavrh.69、aavrh.45、aavrh.59、aavhu.12、aavh6、aavlk03、aavh-1/hu.1、aavh-5/hu.3、aavlg-10/rh.40、aavlg-4/rh.38、aavlg-9/hu.39、aavn721-8/rh.43、aavch.5、aavch.5rl、aavcy.2、aavcy.3、aavcy.4、aavcy.5、aavcy.5rl、aavcy.5r2、aavcy.5r3、aavcy.5r4、aavcy.6、aavhu.1、aavhu.2、aavhu.3、aavhu.4、aavhu.5、aavhu.6、aavhu.7、aavhu.9、aavhu.10、aavhu.11、aavhu.13、aavhu.15、aavhu.16、aavhu.17、aavhu.18、aavhu.20、aavhu.21、aavhu.22、aavhu.23.2、aavhu.24、aavhu.25、aavhu.27、aavhu.28、aavhu.29、aavhu.29r、aavhu.31、aavhu.32、aavhu.34、aavhu.35、aavhu.37、aavhu.39、aavhu.40、aavhu.41、aavhu.42、aavhu.43、aavhu.44、aavhu.44rl、aavhu.44r2、aavhu.44r3、aavhu.45、aavhu.46、aavhu.47、aavhu.48、aavhu.48rl、aavhu.48r2、aavhu.48r3、aavhu.49、aavhu.51、aavhu.52、aavhu.54、aavhu.55、aavhu.56、aavhu.57、aavhu.58、aavhu.60、aavhu.61、aavhu.63、aavhu.64、aavhu.66、aavhu.67、aavhu.14/9、aavhu.t 19、aavrh.2、aavrh.2r、aavrh.8、aavrh.8r、aavrh.10、aavrh.12、aavrh.13、aavrh.13r、aavrh.14、aavrh.17、aavrh.18、aavrh.19、aavrh.20、aavrh.21、aavrh.22、aavrh.23、aavrh.24、aavrh.25、aavrh.31、aavrh.32、aavrh.33、aavrh.34、aavrh.35、aavrh.36、aavrh.37、aavrh.37r2、aavrh.38、aavrh.39、aavrh.40、aavrh.46、aavrh.48、aavrh.48.1、aavrh.48.1.2、aavrh.48.2、aavrh.49、aavrh.51、aavrh.52、aavrh.53、aavrh.54、aavrh.56、aavrh.57、aavrh.58、aavrh.61、aavrh.64、aavrh.64rl、aavrh.64r2、aavrh.67、aavrh.73、aavrh.74、aavrh8r、aavrh8r a586r突变体、aavrh8r r533a突变体、aaav、baav、山羊aav、牛aav、aavhe1.1、aavher1.5、aavher1.14、aavher1.8、aavher1.16、aavher1.18、aavher1.35、aavher1.7、aavher1.36、aavher2.29、aavher2.4、aavher2.16、aavher2.30、aavher2.31、aavher2.36、aavher1.23、aavher3.1、aav2.5t、aav-paec、aav-lk01、aav-lk02、aav-lk03、aav-lk04、aav-lk05、aav-lk06、aav-lk07、aav-lk08、aav-lk09、aav-lk10、aav-lk11、aav-lk12、aav-lk13、aav-lk14、aav-lk15、aav-lk16、aav-lk17、aav-lk18、aav-lk19、aav-paec2、aav-paec4、aav-paec6、aav-paec7、aav-paec8、aav-paec11、aav-paec 12、aav-2-pre-mirna-lol、aav-8h、aav-8b、aav-h、aav-b、aav sm 10-2、aavshuffle 100-1、aav shuffle 100-3、aav shuffle 100-7、aav shuffle 10-2、aavshuffle 10-6、aav shuffle 10-8、aav shuffle 100-2、aav sm 10-1、aav sm 10-8、aavsm 100-3、aav sm 100-10、bnp61 aav、bnp62 aav、bnp63 aav、aavrh.50、aavrh.43、aavrh.62、aavrh.48、aavhu.19、aavhu.l l、aavhu.53、aav4-8/rh.64、aavlg-9/hu.39、aav54.5/hu.23、aav54.2/hu.22、aav54.7/hu.24、aav54.1/hu.21、aav54.4r/hu.27、aav46.2/hu.28、aav46.6/hu.29、aav128.1/hu.43、真型aav(ttaav)、upen aav 10和/或日本aav 10血清型，及其变体。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述aav病毒载体包含衍生自aav9的衣壳蛋白。
33.如权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码存活运动神经元(smn)蛋白的多核苷酸。
34.如权利要求30-32所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码甲基-cpg-结合蛋白2(mecp2)蛋白的多核苷酸。
35.如权利要求30-32所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码靶向超氧化物歧化酶1(sod1)的短发夹rna(shrna)的多核苷酸。
36.如权利要求30-35中任一项所述的方法，其中所述aav病毒载体包含两个itr(例如经修饰的aav2 itr和未经修饰的aav2 itr)、启动子(例如鸡β-肌动蛋白(cb)启动子)、增强子(例如巨细胞病毒(cmv)立即/早期增强子)、内含子(例如经修饰的sv40晚期16s内含子)、聚腺苷酸化信号(例如牛生长激素(bgh)聚腺苷酸化信号)。
37.如权利要求30-36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含介于1×1010个与1×1015个之间的病毒载体基因组，诸如1×1012个、5×1012个、1×1013个、5×1013个、1×1014个、5×1014个、1×1015个病毒载体基因组。
38.如权利要求30-36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含每毫升介于1×1010个至1×1015个之间的载体基因组(vg/ml)，诸如每毫升1×1012个、5×1012个、1×1013个、5×1013个、1×1014个、5×1014个、1×1015个载体基因组(vg/ml)。
39.一种治疗神经疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，其中所述药物组合物包含编码与所述神经疾病相关联的基因的aav，其中所述药物组合物的所述施用与睡眠周期期间的csf流入一致。
40.如权利要求39所述的方法，其中当所述受试者入睡时，例如，如通过脑电图(eeg)监测所示，施用所述药物组合物。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中将睡眠增强药物与所述药物组合物组合施用于所述受试者。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述睡眠增强药物选自由以下组成的组：噻加宾、加波沙朵、加巴喷丁、普瑞巴林、ghb、利坦色林、依利色林、米氮平、奥氮平和曲唑酮，或其组合。
43.一种用于改善神经退行性治疗剂在脑中的转导效率和/或分布的方法，所述方法包括在有需要的受试者中将所述神经退行性治疗剂与增强类淋巴流入的第二药剂组合施用，从而改善所述神经退行性治疗剂在所述受试者中的转导效率。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述神经退行性治疗剂是靶向cns的病毒载体、抗体、反义寡核苷酸或纳米颗粒。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述第二药剂与所述神经退行性治疗剂同时或依次施用。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述第二药剂在所述神经退行性治疗剂之前施用。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述第二药剂在所述神经退行性治疗剂之后施用。
48.如权利要求43-47中任一项所述的方法，其中所述神经退行性治疗剂通过鞘内(it)、枕大池内(icm)和/或icv施用，通过推注、缓慢推注和/或通过所植入的鞘内或脑室内导管进行输注来施用。
49.如权利要求43-48中任一项所述的方法，其中所述第二药剂通过静脉内输注、静脉内注射和/或吸入来施用。
50.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂包含aqp4促进剂，例如tgn-073。
51.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂包含上调aqp4的化合物，例如七氟烷。
52.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂包含α-2肾上腺素能激动剂，例如可乐定、西扎尼定或右美托咪定(例如precedex或dexdomitor)。
53.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂包含一种或多种fda批准的增强类淋巴流入的麻醉剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述麻醉剂是氯胺酮、右美托咪定、或赛拉嗪或其组合。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述第二药剂包含氯胺酮和右美托咪定的组合。
56.如权利要求55所述的方法，其中在施用所述神经退行性治疗剂之前约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，并且优选在施用所述神经退行性治疗剂之前约10至15分钟施用氯胺酮。
57.如权利要求54-56中任一项所述的方法，其中氯胺酮以约100mg/kg、约90mg/kg、约80mg/kg、约70mg/kg、约60mg/kg、约50mg/k、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg施用，优选以约10mg/kg施用。
58.如权利要求54-56中任一项所述的方法，其中右美托咪定以约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/k、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg、约0.01mg/kg、约0.009mg/kg、约0.008mg/kg、约0.007mg/kg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg施用，并且优选以约0.02mg/kg施用。
59.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定之后向所述受试者额外施用七氟烷。
60.如权利要求59所述的方法，其中七氟烷作为吸入剂施用。
61.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂诱导血浆高渗性。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述第二药剂包含高渗盐水(例如，含有或不含乙酸钠的氯化钠)或甘露醇。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述第二药剂包含含有或不含乙酸钠的高渗盐水。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述高渗盐水是2％nacl、3％nacl、5％nacl、7％nacl或23％nacl，并且优选地是3％nacl。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述3％nacl以约2-3.5ml/kg施用。
66.如权利要求61-65中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前或之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20分钟，优选约5分钟通过静脉内或输注注射施用所述药剂，并且任选地其中能够重复所述施用。
67.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂通过增加慢波睡眠来增强类淋巴流入。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述第二药剂选自由以下组成的组：噻加宾、加波沙朵、加巴喷丁、普瑞巴林、ghb、利坦色林、依利色林、米氮平、奥氮平和曲唑酮，或其组合。
69.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中所述第二药剂包含vegf-c。
70.如权利要求43-69中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后，将所述受试者维持在下肢抬高的位置，例如特伦德伦伯格卧位，保持约1至2小时。
71.如权利要求43-70所述的方法，其中所述神经退行性治疗剂是腺相关病毒(aav)病毒载体。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述aav病毒载体包含衍生自以下的衣壳蛋白：aav1、aav2、aav2g9、aav3、aav3a、aav3b、aav3-3、aav4、aav4-4、aav5、aav6、aav6.1、aav6.2、aav6.1.2、aav7、aav7.2、aav8、aav9、aav9.11、aav9.13、aav9.16、aav9.24、aav9.45、aav9.47、aav9.61、aav9.68、aav9.84、aav9.9、aav10、aav11、aav 12、aav16.3、aav24.1、aav27.3、aav42.12、aav42-lb、aav42-2、aav42-3a、aav42-3b、aav42-4、aav42-5a、aav42-5b、aav42-6b、aav42-8、aav42-10、aav42-11、aav42-12、aav42-13、aav42-15、aav42-aa、aav43-1、aav43-12、aav43-20、aav43-21、aav43-23、aav43-25、aav43-5、aav44.1、aav44.2、aav44.5、aav223.1、aav223.2、aav223.4、aav223.5、aav223.6、aav223.7、aavl-7/rh.48、aavl-8/rh.49、aav2-15/rh.62、aav2-3/rh.61、aav2-4/rh.50、aav2-5/rh.51、aav3.1/hu.6、aav3.1/hu.9、aav3-9/rh.52、aav3-l l/rh.53、aav4-8/r 11.64、aav4-9/rh.54、aav4-19/rh.55、aav5-3/rh.57、aav5-22/rh.58、aav7.3/hu.7、aav16.8/hu.10、aav16.12/hu.11、aav29.3/bb.1、aav29.5/bb.2、aav106.1/hu.37、aav114.3/hu.40、aav127.2/hu.41、aav127.5/hu.42、aav128.3/hu.44、aav130.4/hu.48、aav145.1/hu.53、aav145.5/hu.54、aav145.6/hu.55、aav161.10/hu.60、aav161.6/hu.61、aav33.12/hu.17、aav33.4/hu.15、aav33.8/hu.16、aav52/hu.19、aav52.1/hu.20、aav58.2/hu.25、aav a3.3、aav a3.4、aava3.5、aav a3.7、aavc1、aavc2、aavc5、aav-dj、aav-dj8、aavf3、aavf5、aavh2、aavrh.72、aavhu.8、aavrh.68、aavrh.70、aavpi.1、aavpi.3、aavpi.2、aavrh.60、aavrh.44、aavrh.65、aavrh.55、aavrh.47、aavrh.69、aavrh.45、aavrh.59、aavhu.12、aavh6、aavlk03、aavh-1/hu.1、aavh-5/hu.3、aavlg-10/rh.40、aavlg-4/rh.38、aavlg-9/hu.39、aavn721-8/rh.43、aavch.5、aavch.5rl、aavcy.2、aavcy.3、aavcy.4、aavcy.5、aavcy.5rl、aavcy.5r2、aavcy.5r3、aavcy.5r4、aavcy.6、aavhu.1、aavhu.2、aavhu.3、aavhu.4、aavhu.5、aavhu.6、aavhu.7、aavhu.9、aavhu.10、aavhu.11、aavhu.13、aavhu.15、aavhu.16、aavhu.17、aavhu.18、aavhu.20、aavhu.21、aavhu.22、aavhu.23.2、aavhu.24、aavhu.25、aavhu.27、aavhu.28、aavhu.29、aavhu.29r、aavhu.31、aavhu.32、aavhu.34、aavhu.35、aavhu.37、aavhu.39、aavhu.40、aavhu.41、aavhu.42、aavhu.43、aavhu.44、aavhu.44rl、aavhu.44r2、aavhu.44r3、aavhu.45、aavhu.46、aavhu.47、aavhu.48、aavhu.48rl、aavhu.48r2、aavhu.48r3、aavhu.49、aavhu.51、aavhu.52、aavhu.54、aavhu.55、aavhu.56、aavhu.57、aavhu.58、aavhu.60、aavhu.61、aavhu.63、aavhu.64、aavhu.66、aavhu.67、aavhu.14/9、aavhu.t 19、aavrh.2、aavrh.2r、aavrh.8、aavrh.8r、aavrh.10、aavrh.12、aavrh.13、aavrh.13r、aavrh.14、aavrh.17、aavrh.18、aavrh.19、aavrh.20、aavrh.21、aavrh.22、aavrh.23、aavrh.24、aavrh.25、aavrh.31、aavrh.32、aavrh.33、aavrh.34、aavrh.35、aavrh.36、aavrh.37、aavrh.37r2、aavrh.38、aavrh.39、aavrh.40、aavrh.46、aavrh.48、aavrh.48.1、aavrh.48.1.2、aavrh.48.2、aavrh.49、aavrh.51、aavrh.52、aavrh.53、aavrh.54、aavrh.56、aavrh.57、aavrh.58、aavrh.61、aavrh.64、aavrh.64rl、aavrh.64r2、aavrh.67、aavrh.73、aavrh.74、aavrh8r、aavrh8r a586r突变体、aavrh8r r533a突变体、aaav、baav、山羊aav、牛aav、aavhe1.1、aavher1.5、aavher1.14、aavher1.8、aavher1.16、aavher1.18、aavher1.35、aavher1.7、aavher1.36、aavher2.29、aavher2.4、aavher2.16、aavher2.30、aavher2.31、aavher2.36、aavher1.23、aavher3.1、aav2.5t、aav-paec、aav-lk01、aav-lk02、aav-lk03、aav-lk04、aav-lk05、aav-lk06、aav-lk07、aav-lk08、aav-lk09、aav-lk10、aav-lk11、aav-lk12、aav-lk13、aav-lk14、aav-lk15、aav-lk16、aav-lk17、aav-lk18、aav-lk19、aav-paec2、aav-paec4、aav-paec6、aav-paec7、aav-paec8、aav-paec11、aav-paec 12、aav-2-pre-mirna-lol、aav-8h、aav-8b、aav-h、aav-b、aav sm 10-2、aavshuffle 100-1、aav shuffle 100-3、aav shuffle 100-7、aav shuffle 10-2、aavshuffle 10-6、aav shuffle 10-8、aav shuffle 100-2、aav sm 10-1、aav sm 10-8、aavsm 100-3、aav sm 100-10、bnp61 aav、bnp62 aav、bnp63 aav、aavrh.50、aavrh.43、aavrh.62、aavrh.48、aavhu.19、aavhu.l l、aavhu.53、aav4-8/rh.64、aavlg-9/hu.39、aav54.5/hu.23、aav54.2/hu.22、aav54.7/hu.24、aav54.1/hu.21、aav54.4r/hu.27、aav46.2/hu.28、aav46.6/hu.29、aav128.1/hu.43、真型aav(ttaav)、upen aav 10和/或日本aav 10血清型，及其变体。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述aav病毒载体包含衍生自aav9的衣壳蛋白。
74.如权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码存活运动神经元(smn)蛋白的多核苷酸。
75.如权利要求71-73所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码甲基-cpg-结合蛋白2(mecp2)蛋白的多核苷酸。
76.如权利要求71-73所述的方法，其中所述aav病毒载体包含编码靶向超氧化物歧化酶1(sod1)的短发夹rna(shrna)的多核苷酸。
77.如权利要求71-76中任一项所述的方法，其中所述aav病毒载体包含两个itr(例如经修饰的aav2 itr和未经修饰的aav2 itr)、启动子(例如鸡β-肌动蛋白(cb)启动子)、增强子(例如巨细胞病毒(cmv)立即/早期增强子)、内含子(例如经修饰的sv40晚期16s内含子)、聚腺苷酸化信号(例如牛生长激素(bgh)聚腺苷酸化信号)。
78.如权利要求71-77中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含介于1×1010个与1×1015个之间的病毒载体基因组，诸如1×1012个、5×1012个、1×1013个、5×1013个、1×1014个、5×1014个、1×1015个病毒载体基因组。
79.如权利要求71-77中任一项所述的方法，其中所述组合物包含每毫升介于1×1010个至1×1015个之间的载体基因组(vg/ml)，诸如每毫升1×1012个、5×1012个、1×1013个、5×1013个、1×1014个、5×1014个、1×1015个载体基因组(vg/ml)。
80.一种增加鞘内递送的药物组合物的功效的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所述药物组合物与增强类淋巴流入的药剂的组合。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述药剂与所述组合物同时或依次施用。
82.如权利要求81所述的方法，其中在施用所述组合物之前施用所述药剂。
83.如权利要求81所述的方法，其中在施用所述组合物之后施用所述药剂。
84.如权利要求80-83中任一项所述的方法，其中所述药剂通过静脉内输注、静脉内注射和/或吸入来施用。
85.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述药剂包含aqp4促进剂，例如tgn-073。
86.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述药剂包含上调aqp4的化合物，例如七氟烷。
87.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述药剂包含α-2肾上腺素能激动剂，例如可乐定、西扎尼定或右美托咪定(例如precedex或dexdomitor)。
88.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述药剂包含一种或多种fda批准的增强类淋巴流入的麻醉剂。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述麻醉剂是氯胺酮、右美托咪定、或赛拉嗪或其组合。
90.如权利要求88所述的方法，其中所述药剂包含氯胺酮和右美托咪定的组合。
91.如权利要求90所述的方法，其中首先向所述受试者施用氯胺酮，随后施用所述药物组合物，并随后施用右美托咪定。
92.如权利要求91所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，并且优选在施用所述药物组合物之前约10至15分钟施用氯胺酮。
93.如权利要求90-92中任一项所述的方法，其中氯胺酮以100mg/kg、约90mg/kg、约80mg/kg、约70mg/kg、约60mg/kg、约50mg/k、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg施用，优选以约10mg/kg施用。
94.如权利要求90-92中任一项所述的方法，其中右美托咪定以约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/k、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg、约0.01mg/kg、约0.009mg/kg、约0.008mg/kg、约0.007mg/kg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg施用，并且优选以约0.02mg/kg施用。
95.如权利要求90-94中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定之后向所述受试者额外施用七氟烷。
96.如权利要求95所述的方法，其中七氟烷作为吸入剂施用。
97.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中所述药剂诱导血浆高渗性。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述药剂包含高渗盐水或甘露醇。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述药剂包含高渗盐水。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述高渗盐水是3％nacl。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述3％nacl以约2-3.5ml/kg施用。
102.如权利要求97-101中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前或之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20分钟，优选约5分钟通过静脉内或输注注射施用所述药剂，并且任选地其中能够重复所述施用。
103.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中所述药剂通过增加慢波睡眠来增强类淋巴流入。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述药剂选自由以下组成的组：噻加宾、加波沙朵、加巴喷丁、普瑞巴林、ghb、利坦色林、依利色林、米氮平、奥氮平和曲唑酮，或其组合。
105.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中所述药剂包含vegf-c。
106.如权利要求80-105中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后，将所述受试者维持在下肢抬高的位置，例如特伦德伦伯格卧位，保持约1-2小时。
107.如权利要求80-106中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含病毒载体、抗体、反义寡核苷酸或纳米颗粒。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述药物组合物包含腺相关病毒(aav)病毒载体。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述aav病毒载体包含衍生自以下的衣壳蛋白：aav1、aav2、aav2g9、aav3、aav3a、aav3b、aav3-3、aav4、aav4-4、aav5、aav6、aav6.1、aav6.2、aav6.1.2、aav7、aav7.2、aav8、aav9、aav9.11、aav9.13、aav9.16、aav9.24、aav9.45、aav9.47、aav9.61、aav9.68、aav9.84、aav9.9、aav10、aav11、aav 12、aav16.3、aav24.1、aav27.3、aav42.12、aav42-lb、aav42-2、aav42-3a、aav42-3b、aav42-4、aav42-5a、aav42-5b、aav42-6b、aav42-8、aav42-10、aav42-11、aav42-12、aav42-13、aav42-15、aav42-aa、aav43-1、aav43-12、aav43-20、aav43-21、aav43-23、aav43-25、aav43-5、aav44.1、aav44.2、aav44.5、aav223.1、aav223.2、aav223.4、aav223.5、aav223.6、aav223.7、aavl-7/rh.48、aavl-8/rh.49、aav2-15/rh.62、aav2-3/rh.61、aav2-4/rh.50、aav2-5/rh.51、aav3.1/hu.6、aav3.1/hu.9、aav3-9/rh.52、aav3-l l/rh.53、aav4-8/r 11.64、aav4-9/rh.54、aav4-19/rh.55、aav5-3/rh.57、aav5-22/rh.58、aav7.3/hu.7、aav16.8/hu.10、aav16.12/hu.11、aav29.3/bb.1、aav29.5/bb.2、aav106.1/hu.37、aav114.3/hu.40、aav127.2/hu.41、aav127.5/hu.42、aav128.3/hu.44、aav130.4/hu.48、aav145.1/hu.53、aav1...
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