联芳基YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制剂的结晶形式制造技术

本发明专利技术总体上涉及联芳基YAP/TAZ‑TEAD蛋白‑蛋白相互作用抑制剂4‑((2S,4S)‑5‑氯‑6‑氟‑2‑苯基‑2‑((S)‑吡咯烷‑2‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)‑5‑氟‑6‑(2‑羟基乙氧基)‑N‑甲基烟酰胺和2‑((2S,3S,4S)‑5‑氯‑6‑氟‑3‑甲基‑2‑((甲基氨基)甲基)‑2‑苯基‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)‑3‑氟‑4‑甲氧基苯甲酰胺及其盐的结晶多晶型形式，以及在癌症的治疗中使用这些形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术总体上涉及联芳基yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂4-((2s,4s)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((s)-吡咯烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-n-甲基烟酰胺和2-((2s,3s,4s)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺及其盐的结晶多晶型形式，以及在癌症的治疗中使用这些形式的方法。

技术介绍

1、正常组织的生长以及组织的修复和重塑都需要特异性控制转录活性和调节其平衡。转录输出通过多种关键信号传导模块进行协调，其中一种就是河马途径(hippopathway)。在果蝇属和哺乳动物中的遗传研究定义了一种保守的核心信号传导盒，其由mst1/2和lats1/2激酶组成，可抑制转录共激活因子yap和taz(官方基因名称：wwtr1)。

2、激活河马途径使yap和taz被磷酸化并且在细胞质中螯合/降解。在河马途径失活后，yap和taz易位至细胞核并与转录因子(即tead家族成员(tead1-4))结本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物B)或其药学上可接受的溶剂化物和/或盐的结晶形式。

2.一种4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-N-甲基烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的溶剂化物和/或盐的结晶形式。

3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物B呈琥珀酸盐的形式。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其特征在于...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种2-((2s,3s,4s)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物b)或其药学上可接受的溶剂化物和/或盐的结晶形式。

2.一种4-((2s,4s)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((s)-吡咯烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-n-甲基烟酰胺(化合物a)或其药学上可接受的溶剂化物和/或盐的结晶形式。

3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈琥珀酸盐的形式。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如所有13个2θ值)处的峰：

5.根据权利要求3或权利要求4所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图1中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图2中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图3中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈苹果酸盐的形式。

9.根据权利要求8所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如13个或更多个、例如所有14个2θ值)处的峰：

10.根据权利要求8或权利要求9所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图4中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图5中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图6中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

13.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈乳酸盐的形式。

14.根据权利要求13所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如所有13个2θ值)处的峰：

15.根据权利要求13或权利要求14所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图7中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图8中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图9中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

18.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈苯甲酸盐的形式。

19.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如所有13个2θ值)处的峰：

20.根据权利要求18或权利要求19所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图10中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图11中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图12中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

23.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈谷氨酸盐的形式。

24.根据权利要求23所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如所有11个2θ值)处的峰：

25.根据权利要求23或权利要求24所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图13中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图14中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图15中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

28.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈马来酸盐的形式。

29.根据权利要求28所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如所有12个2θ值)处的峰：

30.根据权利要求28或权利要求29所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图16中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图17中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图18中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

33.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，所述化合物b呈丙二酸盐的形式。

34.根据权利要求33所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如所有13个2θ值)处的峰：

35.根据权利要求33或权利要求34所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图19中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图20中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

37.根据权利要求33至36中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图21中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

38.根据权利要求33所述的结晶形式，其特征在于：x-射线粉末衍射图包括在四个或更多个选自由以下组成的组的2θ值(例如5个或更多个、例如6个或更多个、例如7个或更多个、例如8个或更多个、例如9个或更多个、例如10个或更多个、例如11个或更多个、例如12个或更多个、例如所有13个2θ值)处的峰：

39.根据权利要求33或权利要求38所述的结晶形式，在约室温下，所述结晶形式具有与如图22中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线粉末衍射图，其中所使用的辐射具有的波长。

40.根据权利要求33、38和39中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图23中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(dsc)热分析图。

41.根据权利要求33和38至40中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式具有与图24中所示的图基本上相同的热重量分析(tga)图。

42.根据权利要求1所述的结晶形式，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，李润妍，M·马兹，袁丽娜，周映聪，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：