【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露涉及抗体-药物缀合物（adc），其包含panras抑制剂和结合抗原靶标（例如，在肿瘤或其他癌细胞上表达的抗原）的抗体或其抗原结合片段。本披露进一步涉及用于治疗和/或诊断表达靶抗原和/或适合通过调节panras表达和/或活性来进行治疗的癌症的方法和组合物，以及制备这些组合物的方法。还披露了包含panras抑制剂药物部分的接头-药物缀合物及其制备方法。
技术介绍
1、ras蛋白（k-ras、h-ras和n-ras）在多种人癌症中发挥着至关重要的作用，因此是抗癌疗法的合适靶标。事实上，在美国，ras蛋白的突变占所有人癌症的大约30%，其中许多是致命的。通过激活突变、过表达或上游激活导致的ras蛋白的失调在人肿瘤中很常见，而ras的激活突变也经常在人癌症中发现。例如，ras蛋白中第12号密码子处的激活突变通过抑制gtp酶激活蛋白（gap）依赖性和内在性gtp水解速率两者来发挥作用，使ras突变蛋白群体显著偏向“开启”（gtp结合）状态（ras(on)），从而导致致癌mapk信号传导。值得注意的是，ras对gtp表现出皮摩尔亲和力，即使在低...
【技术保护点】
1.一种具有式 (1) 的抗体-药物缀合物：
2.如权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中p是1至6或2至4的整数，或p是2或4；或者p通过液相色谱-质谱法（LC-MS）确定。
3.如权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中L包含：
4.如权利要求3所述的抗体-药物缀合物，其中-(L-D)具有式 (A)：
5.如权利要求3或4所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割基团包含焦磷酸酯基团或所述可切割基团包含。
6.如权利要求3或4所述的抗体-药物缀合物，其中所述桥联间隔子基团包含：
7.如权利要求6...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式 (1) 的抗体-药物缀合物：
2.如权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中p是1至6或2至4的整数，或p是2或4；或者p通过液相色谱-质谱法（lc-ms）确定。
3.如权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中l包含：
4.如权利要求3所述的抗体-药物缀合物，其中-(l-d)具有式 (a)：
5.如权利要求3或4所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割基团包含焦磷酸酯基团或所述可切割基团包含。
6.如权利要求3或4所述的抗体-药物缀合物，其中所述桥联间隔子基团包含：
7.如权利要求6所述的抗体-药物缀合物，其中(i) 所述附接基团由选自马来酰亚胺基团、硫醇基团、环辛炔基团和叠氮基基团的至少一个反应性基团形成；任选地其中：
8.如权利要求7所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段通过选自以下的附接基团与所述缀合物接头（l）连接：
9.如权利要求8所述的抗体-药物缀合物，其中所述桥联间隔子基团是-ch2ch2-o-ch2ch2-co-。
10.如权利要求8或9所述的抗体-药物缀合物，其中所述桥联间隔子基团与可切割基团连接；任选地所述可切割基团是-焦磷酸酯-ch2-ch2-nh2-。
11.如权利要求8至10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割基团与所述panras抑制剂（d）连接。
12.如权利要求1至3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述缀合物接头包含：
13.如权利要求12所述的抗体-药物缀合物，其中-(l-d)具有式 (b)：
14.如权利要求12或13所述的抗体-药物缀合物，其中(i) 所述附接基团由包含马来酰亚胺基团、硫醇基团、环辛炔基团和/或叠氮基基团的至少一个反应性基团形成，任选地其中：
15.如权利要求12至14中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：
16.如权利要求12至15中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l1选自-c(o)-ch2-ch2-peg1-、-c(o)-ch2-peg3-、-c(o)-ch2-ch2-peg12、-nh-ch2-ch2-peg1-和聚羟基烷基基团，其中指示l1与r1的直接或间接附接点，并且指示l1与lp的直接或间接附接点。
17.如权利要求12至16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中m是1且l2是-c(o)-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch3)-c(o)-。
18.如权利要求12至17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中
19.如权利要求12至18中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中(i) 所述可切割基团包含焦磷酸酯基团和/或自脱落基团；(ii) 所述可切割基团包含自脱落基团；或 (iii) 所述可切割基团包含自脱落基团，所述自脱落基团包含对氨基苄基-氨基甲酸酯、对氨基苄基-铵、对氨基-(磺基)苄基-铵、对氨基-(磺基)苄基-氨基甲酸酯、对氨基-(烷氧基-peg-烷基)苄基-氨基甲酸酯、对氨基-(聚羟基羧基四氢吡喃基)烷基-苄基-氨基甲酸酯或对氨基-(聚羟基羧基四氢吡喃基)烷基-苄基-铵。
20.如权利要求13至19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中m是0或1或m是1，并且所述桥联间隔子包含。
21.如权利要求13-20中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中-(l-d)由选自以下的化合物形成：
22.如权利要求13-21中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中-(l-d)包含选自以下的式：
23.如权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中-(l-d)具有式 (c)：
24.如权利要求23所述的抗体-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其中-(l-d)具有式(d)：
25.如权利要求23或24所述的抗体-药物缀合物，其中：
26.如权利要求23至25中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中r2是亲水性部分，所述亲水性部分包含聚乙二醇、聚亚烷基二醇、多元醇、聚肌氨酸、糖、寡糖、多肽、经1至3个或取代的c2-c6烷基、或经独立地选自-oc(=o)nhs(o)2nhch2ch2och3、-nhc(=o)c1-4亚烷基-p(o)(och2ch3)2和-cooh基团的1至2个取代基取代的c2-c6烷基。
27.如权利要求23至26中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中r2是、、、、、、、、、、、、、、，其中n是1与6之间的整数，、或。
28.如权利要求23或24所述的抗体-药物缀合物，其中所述亲水性部分包含：
29.如权利要求23至27中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述亲水性部分包含。
30.如权利要求23至29中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：
31.如权利要求3至30中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述附接基团通过包含至少一个反应性基团的反应形成。
32.如权利要求3至31中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述附接基团通过使以下反应形成：
33.如权利要求3至32中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述附接基团包含选自以下的基团：
34.如权利要求23至33中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述肽基团包含1至4个或1至3个或1或2个氨基酸残基，任选地所述氨基酸残基选自l-甘氨酸（gly）、l-缬氨酸（val）、l-瓜氨酸（cit）、l-磺基丙氨酸（磺基-ala）、l-赖氨酸（lys）、l-异亮氨酸（ile）、l-苯丙氨酸（phe）、l-甲硫氨酸（met）、l-天冬酰胺（asn）、l-脯氨酸（pro）、l-丙氨酸（ala）、l-亮氨酸（leu）、l-色氨酸（trp）和l-酪氨酸（tyr）。
35.如权利要求23至33中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述肽基团包含val-cit、phe-lys、val-ala、val-lys、leu-cit、磺基-ala-val和/或磺基-ala-val-ala。
36.如权利要求23至35中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中lp选自：
37.如权利要求23至36中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：
38.如权利要求23至37中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中a是键和/或r是-ch3或–ch2ch2cooh。
39.如权利要求23至37中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中a是-oc(=o)-和/或r是-ch3或–ch2ch2cooh。
40.如权利要求23-39中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中–(l-d)由选自以下的化合物形成：
41.如权利要求1至40中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ia) 的化合物：
42.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (i) 的化合物：
43.如权利要求41或42所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ic) 的化合物：
44.如权利要求41至43中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (if) 的化合物：
45.如权利要求41-44中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中rd1是5元至10元杂芳基。
46.如权利要求41-45中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中rd1是任选取代的6元芳基或任选取代的6元杂芳基。
47.如权利要求41-46中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d在ad或rd1位置处与由l表示的缀合物接头附接。
48.如权利要求41-47中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ig) 的化合物：
49.如权利要求41-48中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中ad是任选取代的6元亚芳基。
50.如权利要求41-49中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中ad是任选取代的5元至6元亚杂芳基。
51.如权利要求41-50中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中bd是-chrd9-。
52.如权利要求41-51中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中rd9是任选取代的c1-c6烷基或任选取代的3元至6元环烷基。
53.如权利要求41-52中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物接头是式ii的结构：
54.如权利要求41-53中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物接头具有式iia的结构：
55.如权利要求41至54中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中wd是氢。
56.如权利要求41至54中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中wd是c0-c4烷基任选取代的3元至11元杂环烷基。
57.如权利要求46至56中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d在ad或rd17位置处与由l表示的缀合物接头附接。
58.如权利要求41至47中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ih) 的化合物：
59.如权利要求58所述的抗体-药物缀合物，其中
60.如权利要求58或59所述的抗体-药物缀合物，其中d包含由以下表示的化合物：
61.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (in) 的化合物：
62.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ij) 的化合物：
63.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (ik) 的化合物：
64.如权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中d包含具有式 (im) 的化合物：
65.如权利要求1至40中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中d包含由选自表a2中的那些的式表示的基团。
66.如权利要求1至65中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段结合癌细胞上的靶抗原。
67.如权利要求66所述的抗体-药物缀合物，其中所述靶抗原是epha2或b7-h3（cd276）。
68.如权利要求1至67中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是抗epha2抗体或其抗原结合片段。
69.如权利要求68所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗epha2抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的三个重链cdr和三个轻链cdr：
70.如权利要求68或69所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗epha2抗体或其抗原结合片段包含：含有seq id no:11的氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:12的氨基酸序列的轻链可变区。
71.如权利要求68至70中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗epha2抗体或其抗原结合片段包含：含有seq id...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·T·伯格，J·A·达莱西奥，K·T·谢，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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