治疗乳腺癌的方法技术

本发明专利技术涉及用化合物1或其药学上可接受的盐治疗乳腺癌患者的方法。在一些实施例中，本发明专利技术涉及治疗满足突变体等位基因频率阈值的患者。患者。患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗乳腺癌的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下项的优先权权益：2020年11月6日提交的美国临时申请号63/110,787；2020年11月6日提交的美国临时申请号63/110,800；2020年11月24日提交的美国临时申请号63/117,678；和2021年6月1日提交的美国临时申请号63/195,505，每个专利的内容通过引用整体特此并入。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式电子提交，并通过引用整体特此并入。创建于2021年11月4日的所述ASCII副本名称为15647_0015
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00304_SL.txt并且大小为9,309字节。


[0005]实施例涉及治疗乳腺癌患者，特别是患有表达雌激素受体α(ERα)蛋白的乳腺癌肿瘤的患者的方法。

技术介绍

[0006]乳腺癌是在当今女性中最常诊断出的恶性肿瘤，美国每年新增病例近20万，全球每年新增病例近170万。因为约70％的乳腺肿瘤对于雌激素受体α蛋白(ERα蛋白，由ESR1基因编码)(这是在肿瘤的这一子集中的一个关键致癌驱动因素)是阳性的，已经开发了几种类别的疗法来对抗ERα功能，包括1)选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如三苯氧胺，以及3)芳香酶抑制剂，其减少雌激素的全身水平。
[0007]这些疗法在临床上减少ERα+乳腺肿瘤的出现和进展是十分有效的。然而，存在与这些不同类别的化合物相关的中靶副作用。例如，三苯氧胺已被证明激活子宫内膜中的信号传导活性，从而导致临床上子宫内膜癌的风险增加(Fisher等人，(1994)J Natl Cancer Inst.[国家癌症研究所杂志]4月6日；86(7)：527
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37；van Leeuwen等人，(1994)Lancet[柳叶刀]2月19日；343(8895)：448
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52)。相比之下，因为氟维司群是一种纯拮抗剂，而ERα活性对于骨构建是至关重要的，所以氟维司群可以导致绝经后女性的骨密度降低。除了中靶副作用，这些类别的ERα拮抗剂也开始出现临床抗性这突出了开发下一代化合物的需要。
[0008]已经使用对各种内分泌疗法具有抗性的体外和体内模型鉴定了几种抗性机制。这些包括ERα/HER2“串扰”的增加(Shou等人，(2004)J Natl Cancer Inst.[国家癌症研究所杂志]6月16日；96(12)：926
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35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人，(2003)J Natl Cancer Inst.[国家癌症研究所杂志]3月5日；95(5)：353
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61)或完全失去ERα以允许与ER无关的生长(Osborne CK，Schiff R(2011)Annu Rev Med[医学年度评论]62：233
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47)。
[0009]为了鉴定临床相关的抗性机制，最近还付出了巨大的努力来深度地表征从患者中分离的内分泌疗法抗性转移的遗传学。几个独立的实验室最近公布了在抗性肿瘤相比于原
发性肿瘤中观察到的大量遗传损伤(Li等人，(2013)Cell Rep.[细胞报告]9月26日；4(6)：1116
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30；Robinson等人，(2013)Nat Genet.[自然遗传学]12月；45(12)：1446
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51；Toy等人，(2013)Nat Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12)：1439
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45)。其中包括ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发性突变，发现相对于内分泌疗法初治肿瘤，这些突变在约20％的抗性肿瘤中显著富集(Jeselsohn等人，(2014)Clin Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7)：1757
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67；Toy等人，(2013)Nat Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12)：1439
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45；Robinson等人，(2013)Nat Genet.[自然遗传学]12月；45(12)：1446
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51；Merenbakh
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Lamin等人，(2013)Cancer Res.[癌症研究]12月1日；73(23)：6856
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64；Yu等人，(2014)Science[科学]7月11日；345(6193)：216
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20；Segal和Dowsett(2014)，Clin Cancer Res[临床癌症研究]4月1日；20(7)：1724
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6)，表明这些突变用于在功能上驱动临床抗性的潜力。与在对治疗有抗性的肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其他癌症相关基因的突变未能示出如此强烈的富集，这强烈说明ERα突变在促进抗性中的重要性(Jeselsohn等人，(2014)Clin Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7)：1757
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67)。
[0010]ER+乳腺癌患者平均使用七种独立的疗法治疗，包括化学疗法和各种抗雌激素疗法如三苯氧胺、氟维司群和芳香酶抑制剂。最近的基因组分析显示出，ERα途径仍是抗性环境中肿瘤生长的关键驱动因素，因为ERα中的激活突变已经出现。因此，开发能够克服临床环境中的抗性的更有效的ER定向疗法是关键的。因此，需要能够有效抑制野生型(WT)和ERα
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突变体阳性肿瘤两者生长的新化合物，以及用于将此类化合物更好地靶向可能响应于治疗的患者的方法。
[0011]据报道可用于治疗ER+乳腺癌患者的一种化合物是(E)
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N，N
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二甲基
‑4‑
((2
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((5
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((Z)
‑
4，4，4
‑
三氟
‑1‑
(3
‑
氟
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
苯基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙基)氨基)丁
‑2‑
烯胺，其在下面显示为化合物1：
[0012][0013]化合物1是雌激素受体(ERα)的选择性口服小分子共价拮抗剂。化合物1在美国专利号9,796,683 B2，“Tetrasubstituted Alkene Compounds and Their Use[四取代的烯烃化合物及其用途]”中有进一步报道，该专利通过引用整体并入，如同在本文中完全重写一样。据报道，化合物1与野生型和组成型活性突变型ERα蛋白(包括Y537S)两者的位置530处的半胱氨酸残基共价结合。化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗乳腺癌的方法，该方法包括向第一ERα突变体的第一突变体等位基因频率(“MAF”)值大于或等于0.5％的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一ERα突变体是Y537S。3.如权利要求2所述的方法，其中所述患者具有第二ERα突变体的第二MAF值，并且所述第二MAF值小于0.5％。4.如权利要求3所述的方法，其中所述第二ERα突变体是D538G。5.如权利要求3所述的方法，其中所述第二ERα突变体是L536H、L536P、L536Q、L536R、Y537C、Y537N、D538G或E380Q。6.如权利要求1所述的方法，其中所述第一ERα突变体是D538G。7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者具有第二ERα突变体的第二MAF值，并且所述第二突变体等位基因频率值小于0.5％。8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二ERα突变体是Y537S。9.如权利要求7所述的方法，其中所述第二ERα突变体是L536H、L536P、L536Q、L536R、Y537C、Y537N、Y537S或E380Q。10.如权利要求2或6中任一项所述的方法，其中所述第一MAF值大于0.6％。11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一MAF值大于0.7％。12.如权利要求11所述的方法，其中所述第一MAF值大于0.8％。13.如权利要求12所述的方法，其中所述第一MAF值大于0.9％。14.如权利要求13所述的方法，其中所述第一MAF值大于1.0％。15.如权利要求3或7中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：