【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及生物标志物和癌症治疗。
技术介绍
1、许多激酶抑制剂已被开发作为抗肿瘤剂。例如，一组具有针对受体酪氨酸激酶的抑制性活性的化合物(如，血管内皮生长因子受体(vegfr))已知能抑制血管生成并且被视为一类新型抗肿瘤剂。
2、血管生成抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)甲磺酸盐(也称为e7080)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向vegfr1-3、成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-4、转染重排受体(rearranged during transfection receptor)(ret)、kit、以及血小板源性生长因子受体(pdgfr)。乐伐替尼甲磺酸盐已被美国食品药品监督管理局批准为lenvima(r)，用于治疗患有不可切除的分化型甲状腺癌、晚期肾细胞癌(与依维莫司联合用药)、不可切除的肝细胞癌(hcc)和子宫内膜癌(与帕博利珠单抗联合用药)的患者。其他肿瘤类型已被批准、提交批准或目前正在进行2期或3期临床研究，包括胸腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、胆道癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌和结直肠癌。
3、不幸的是，大多数抗肿瘤疗法与不期望的副作用(例如，深度恶心、呕吐、或严重疲劳)相关。并且，尽管抗肿瘤治疗已经取得了成功，但它们未对所有接受它们的患者产生显著的临床响应，却导致了不期望的副作用、延迟、以及治疗无效相关的成本。因此，强烈地需要可以用于在施用前预测受试者对抗肿瘤剂的响应的生物标志物。
4、yamamoto等人，vasc c
5、matsuki等人，cancer med.[癌症医学]，7(6)，第2641-2653页(2018)公布，施用乐伐替尼降低了plc/prf/5异种移植hcc模型和两种hcc患者来源的异种移植模型中的肿瘤微血管密度。
6、尽管通过ihc计算的mvd评分(″mvd(ihc)″)与乐伐替尼的抗肿瘤作用相关，但获得质量足以进行ihc分析的肿瘤组织并进行此类分析在临床上并不总是可行的。
技术实现思路
1、本申请至少部分地基于与mvd(ihc)相关的生物标志物的鉴定。更特别地，发现根据所选基因在获得自人类受试者的肿瘤组织中的mrna表达水平的总和计算的评分(″基因评分″)与mvd(ihc)相关，所选基因包含激酶插入结构域受体(kdr)、钙粘蛋白5(cdh5)、内皮糖蛋白(eng)、tek受体酪氨酸激酶(tek)、原钙粘蛋白12(pcdh12)或sparc样1(sparcl1)中的两种或更多种。因此，本文所述的生物标志物在例如鉴定、分层、和/或选择患有肿瘤的患者或患者亚组中是有用的，该患者或患者亚组可以受益于包含血管生成抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐))的疗法。
2、在一方面，本披露提供了一种通过新型生物标志物评估mvd的方法。该方法涉及测定获得自人类受试者的肿瘤组织样品，并确定根据所选基因在肿瘤组织中的mrna表达水平的总和计算的基因评分，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。
3、在第二方面，本披露的特征在于一种选择患有肿瘤的人类受试者用于施用包含血管生成抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐，例如乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的方法。该方法包括测定所选基因在获得自人类受试者的肿瘤组织样品中的mrna表达水平，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。如果确定了与对照相比，基于所选基因的mrna表达水平计算的基因评分更高，则选择人类受试者用于该疗法的施用。在某些实施例中，该方法进一步包括向人类受试者施用该疗法。
4、在第三方面，本披露提供了一种治疗患有肿瘤的人类受试者的方法。该方法涉及提供获得自治疗前患有肿瘤的人类受试者的肿瘤组织样品；测量所选基因在肿瘤组织样品中的mrna表达水平，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种；基于mrna表达水平来计算基因评分，与对照相比该基因评分更高；以及向人类受试者施用治疗有效量的血管生成抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐，例如乐伐替尼甲磺酸盐)。
5、在第四方面，本披露提供了一种治疗患有肿瘤的人类受试者的方法。该方法涉及向患有肿瘤的人类受试者施用治疗有效量的血管生成抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐，例如乐伐替尼甲磺酸盐)，其中该人类受试者已被鉴定为具有基于所选基因的mrna表达水平的基因评分，与对照相比，该基因评分更高，并且所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。在某些实施例中，人类受试者已被鉴定为具有所选基因在获得自人类受试者的肿瘤组织样品中的高mrna表达水平，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。
6、在第五方面，本披露的特征在于一种治疗患有肿瘤的人类受试者的方法。该方法涉及向人类受试者施用包含血管生成抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐，例如乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法，其中该人类受试者之前已被确定为具有基于所选基因在获得自人类受试者的肿瘤组织样品中的mrna表达水平的基因评分，与对照相比，该基因评分更高，并且所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。
7、在第六方面，本披露的特征在于一种试剂盒，用于通过测量所选基因在肿瘤组织样品中的mrna表达水平来评估肿瘤组织样品的微血管密度，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。在某些实施例中，该试剂盒包括一种或多种试剂以量化所选基因的mrna表达水平，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。在某些实施例中，这样的试剂包括一种或多种用于杂交到rna的引物、探针或标有荧光条形码的寡核苷酸探针。在某些实施例中，该试剂盒任选地包括一种或多种浓度标准物、一种或多种缓冲液(例如，漂洗缓冲液)、一种或多种稀释剂(例如，测定和/或校准稀释剂)以及用于基于所选基因的mrna表达水平计算基因评分的说明书，所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的两种或更多种。
8、以下这些实施例设想用于以上所有这些方面。
9、在一个实施例中，该血管生成抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
10、在一个实施例中，该乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
11、在一个实施例中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的人类受试者的肿瘤的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中该肿瘤为甲状腺瘤、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、肝细胞癌、胸腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、结直肠癌或胆道癌。
3.如权利要求1所述的方法，其中该肿瘤为甲状腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌或黑色素瘤。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少三种。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少四种。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少五种。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括KDR。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括CDH5。
10.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括ENG。
11.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括TEK。
12.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括PCDH12。
13.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括SPARCL1。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中这些所选基因进一步包含除KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1之外的至少一种基因。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包含除KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1之外的任何基因。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在施用该血管生成抑制剂之前该肿瘤组织已经获得自该人类受试者。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该对照值是预设的截断值。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在不考虑每个基因的加权系数的情况下，该基因评分与这些所选基因的对数转换mRNA表达水平的平均值成正比。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在为每个基因优化加权系数的情况下，该基因评分与这些所选基因的对数转换mRNA表达水平的平均值成正比。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该血管生成抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中该乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
22.一种评估获得自人类受试者的肿瘤组织样品的微血管密度的方法，该方法包括：
23.如权利要求22所述的方法，其中该肿瘤组织样品来自甲状腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、肝细胞癌、胸腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、结直肠癌或胆道癌。
24.如权利要求22所述的方法，其中该肿瘤组织样品来自甲状腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌或黑色素瘤。
25.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少三种。
26.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少四种。
27.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12或SPARCL1中的至少五种。
28.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含KDR、CDH5、ENG、TEK、PCDH12和SPARCL1中的全部。
29.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括KDR。
30.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括CDH5。
31.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中这...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗有需要的人类受试者的肿瘤的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中该肿瘤为甲状腺瘤、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、肝细胞癌、胸腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、结直肠癌或胆道癌。
3.如权利要求1所述的方法，其中该肿瘤为甲状腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌或黑色素瘤。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的至少三种。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的至少四种。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1中的至少五种。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中这些所选基因包含kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12和sparcl1中的全部。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括kdr。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括cdh5。
10.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括eng。
11.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括tek。
12.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括pcdh12。
13.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包括sparcl1。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中这些所选基因进一步包含除kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1之外的至少一种基因。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中这些所选基因不包含除kdr、cdh5、eng、tek、pcdh12或sparcl1之外的任何基因。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在施用该血管生成抑制剂之前该肿瘤组织已经获得自该人类受试者。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该对照值是预设的截断值。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在不考虑每个基因的加权系数的情况下，该基因评分与这些所选基因的对数转换mrna表达水平的平均值成正比。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在为每个基因优化加权系数的情况下，该基因评分与这些所选基因的对数转换mrna表达水平的平均值成正比。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该血管生成抑制剂为乐伐替尼...
【专利技术属性】
技术研发人员：黑西爱，加藤悠，
申请(专利权)人：卫材Ramp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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