NR2B-NMDA受体NAM在治疗抑郁症中的剂量方案制造技术

本发明专利技术涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量方案，其用于治疗由NR2B

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NR2B
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NMDA受体NAM在治疗抑郁症中的剂量方案
专利

[0001]本专利技术涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量方案，其用于治疗由NR2B
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NMDA受体的负变构调节或抑制介导的疾病或障碍，包括但不限于严重抑郁障碍、难治性抑郁症和自杀倾向。本专利技术还涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗具有自杀观念与意图的患者的严重抑郁障碍中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]抑郁症是一种严重且危及生命的病症，具有高发病率和慢性疾病过程。它是全世界常见的疾病，受影响的人超过2亿6千4百万人(WHO 2020)。患病率随年龄而变化，在较大的成年期达到峰值(在55
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74岁的女性中高于7.5％，在男性中高于5.5％(WHO 2017)。当长期持续且具有中度或重度强度时，抑郁症可能成为严重的健康状况。它可能导致受影响的人遭受极大的痛苦，无法工作、维持关系，参加自我护理，并且在最严重的情况下，患者可能住院或尝试或做出自杀。
[0004]严重抑郁障碍(MDD)是最常与自杀相关的精神病学诊断。每年有近80万人死于自杀。自杀是15
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29岁中死亡的第二大原因(WHO 2020)。自杀观念是普遍的，并且显然是患有MDD的精神病患者中自杀企图的先决条件(McAuliffe 2002；Sokero等人2003；Coryell和Young 2005)。自杀观念开始与自杀企图之间的时间通常非常短，并且可以是几分钟或几天(Deisenhammer等人2009；Otsuka等人2015)，突出了对紧急干预和开发具有快速启动的新型抗抑郁疗法的需求。
[0005]在过去40年中的协同努力已经导致引入更安全、更好耐受和更容易开处方的抗抑郁药，最显著的是选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5
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羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。然而，约30％
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40％的MDD患者对一线治疗没有反应，所述一线治疗包括所有类别的口服抗抑郁药(SSRI、SNRI、三环抗抑郁药(TCA等)和精神疗法(Rush等人2006)。此外，即使在有效时，治疗反应的开始通常需要至少四周，导致更大的痛苦、费用和自杀风险。当需要快速反应时，或当其他治疗失败时，建议考虑电惊厥疗法(ECT)用于严重抑郁症的紧急治疗，然而ECT的使用受到显著的不良反应和其他干预问题的限制，例如使用全身麻醉、癫痫发作诱导、认知缺陷和记忆丧失。因此，仍然存在对可以以有效方式中断抑郁发作、降低自杀倾向并且还能够预防未来抑郁发作的快速起效、更有效或更好耐受的治疗的持续高度需求。
[0006]氯胺酮是一种N
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甲基
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D
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天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，在药品的标示外使用研究中已显示对MDD有效。由Berman等人2000完成的一项临床研究是首次双盲安慰剂对照交叉试验，以证明在7名患者中单剂量(历时40分钟输注0.5mg/kg)后氯胺酮的快速抗抑郁作用。在该初步研究之后，另外的试验在患有单极性和双目性抑郁症(包括难治性抑郁症(TRD))的患者中显示出类似的效果(Zarate等人2006；Zarate等人2012；Diazgranados等人2010；Lapidus等人2014；Murrough等人2013；Murrough等人2013)。氯胺酮也已显示降低自杀倾向(Katalinic等人2013；Murrough等人2015)。(艾司氯胺酮)，一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在这类药物中第一种被批准用于治疗TRD，以及用于治疗具有急性自杀观
念或行为的患有严重抑郁障碍(MDD)的成人的抑郁症状的药物。虽然氯胺酮和均已证明一定水平的功效并显示出快速的作用模式，但它们的安全性并不是没有对患者和临床医生都有意义的不良反应，并且两种药物均未被批准用于治疗具有自杀观念的患者的MDD。事实上，开具的处方信息包括一个黑框，该黑框警告服用抗抑郁药的儿童和年轻成年患者自杀念头和行为的风险增加。因此，仍然需要具有快速作用模式但副作用减少的药物，其不仅用于治疗MDD的抑郁症状，而且用于治疗/减少患有MDD的患者的自杀倾向。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗由NR2B
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NMDA受体的负变构调节或抑制介导的疾病或障碍中的剂量方案，所述疾病或障碍包括、但不限于严重抑郁障碍、难治性抑郁症和自杀倾向。本专利技术还涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗患有自杀观念与意图的患者中的严重抑郁障碍中的用途。
[0009]专利技术详述
[0010]如本文所用，化合物(I)为下式的6
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((1S)
‑2‑
((3aR，5R，6aS)
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(2
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氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯
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2(1H)
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基)
‑1‑
羟乙基)吡啶
‑3‑
醇：
[0011][0012]其为NR2B
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NMDA受体非变构调节剂(NAM)，可以如WO2016/049165中所述制备，该文献通过引用并入本文作为参考。
[0013]证据启示NR2B负性变构调节剂(NAM)MK
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0657(也称作CERC
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301)和CP
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101，606具有低频率的分裂性不良反应(Garner等人2015；Pagnozzi等人1995；Preskorn等人2008)。尽管由于缺乏各种亚型的选择性抑制剂，但是NMDAR的每种单独亚型对泛
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NMDAR抑制的不良反应的相对贡献难以理解，这共同启示用选择性抑制NR2B受体的化合物实现安全但快速起效的抗抑郁功效是切实可行的。
[0014]化合物(I)或其药学上可接受的盐是高效、选择性和可逆的低分子量NR2B
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NMDA受体NAM。化合物(I)用于快速减轻MDD患者的抑郁症状，包括难治性抑郁症和自杀倾向。这种治疗旨在允许患者快速实现其抑郁症状和自杀倾向的显著改善。此外，患有具有自杀倾向的MDD的患者通常需要4
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5天的住院治疗。具有快速起效的化合物(I)可以减少患者住院的天数，因此提供优于其他抗抑郁药的益处，所述其他抗抑郁药使患者对治疗有反应需要至少4周。
[0015]化合物(I)或其药学上可接受的盐旨在治疗单独或与精神疾病(包括但不限于严重抑郁障碍)结合的自杀倾向、自杀倾向的症状，包括但不限于自杀观念、自杀行为和自我伤害。特别地，化合物(I)或其药学上可接受的盐旨在用于治疗具有自杀观念与意图的患者的严重抑郁障碍。
[0016]如本文所用，术语“盐(salt)”、“盐(salts)”或“盐形式”是指相应化合物的酸加成盐或碱加成盐，例如本文指定的化合物(例如化合物(I)或其他药物活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。2.治疗难治性抑郁症的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。3.治疗抑郁症状的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。4.治疗具有严重抑郁障碍的患者中的自杀倾向的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。5.治疗具有自杀观念的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。6.治疗具有自杀观念和自杀意图的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/kg、特别是0.0048mg/kg、0.016mg/kg、0.048m/kg、0.16mg/kg和0.32mg/kg患者体重的用量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。7.治疗具有自杀行为的严重抑郁障碍的方法，包含向有此需要的患者施用约0.0048mg/kg
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约0.32mg/...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：