一种新的度洛西汀类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种新的度洛西汀类似物及其制备方法和应用，其具有下述式(I)所示的结构：

A new duloxetine analogue and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种新的度洛西汀类似物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种新的度洛西汀类似物及其制备方法和应用，属于化合物及其制备方法和应用的

技术介绍
度洛西汀(Duloxetine)【化学名(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(结构式如式(a)所示)】或盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride/Cymbaha，也简称为度洛西汀)【化学名(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐(结构式如式(b)所示)】：是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂。5-羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀2001年在欧洲上市，FDA于2002年9月17日批准其用于抑郁症，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市，其中，2007年在中国上市，商品名欣百达。然而度洛西汀的药学活性仍有待进一步改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术中的不足，提供一种新型的度洛西汀类似物，其具有优于度洛西汀的药物活性。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述新型的度洛西汀类似物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供一种上述新型的度洛西汀类似物在制备治疗抑郁、焦虑、压力诱发的失禁、中枢性疼痛的药物中的应用。基于此，本专利技术通过如下技术方案实现：一种度洛西汀类似物或其药学上可接受的盐，其具有下述式(I)所示的结构：其中：R1选自未取代或任选被Rs取代的下列基团：C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-6烷基C3-10环烷基，羟基，巯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，二(C3-8环烷基)氨基，羟基C1-6烷基氨基，3-10元杂环烷基，C1-6烷基3-10元杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基C1-6烷基，巯基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；Rs选自卤素、C1-6烷基或C3-10环烷基。根据本专利技术的优选技术方案，所述度洛西汀类似物具有下述式(II)所示的结构：其中，R1如上所定义。术语定义和解释术语“C1-6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的线性的或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。术语“C2-6烯基”应理解为优选表示线性的或支化的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“3-10元杂环烷基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S杂原子。所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环烷基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基环。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种度洛西汀类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下述式(I)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种度洛西汀类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下述式(I)所示的结构：



其中：
R1选自未取代或任选被Rs取代的下列基团：C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-6烷基C3-10环烷基，羟基，巯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基C1-6烷硫基，C1-6烷硫基C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，二(C3-8环烷基)氨基，羟基C1-6烷基氨基，3-10元杂环烷基，C1-6烷基3-10元杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基C1-6烷基，巯基C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
Rs选自卤素、C1-6烷基或C3-10环烷基。


2.根据权利要求1所述的类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述度洛西汀类似物具有下述式(II)所示的结构：



其中，R1如权利要求1所述的定义。


3.根据权利要求1或2所述的类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述度洛西汀类似物选自如下化合物：










...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫京波，李松，钟武，肖军海，王刚，
申请(专利权)人：江阴安博生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32