选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。以丁酰胆碱酯酶抑制活性、选择性的筛选以及对神经细胞的毒性为载体来检验治疗阿尔茨海默氏病的疗效，尤其是中重度阿尔茨海默氏病，发现其具有良好的体外靶标活性、极高的选择性以及药物安全性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥治疗阿尔茨海默氏病作用的先导物质

Selective butyrylcholinesterase inhibitor or its medicinal salt, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
本专利技术涉及酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，特别涉及选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是中枢神经退行性疾病中的一种，患者的脑组织会出现难以察觉的微小变化，这些变化在体内经过长期的积累后才会产生明显的症状，如记忆力的丧失和语言障碍等。长此以往，多种病症的恶化将会干扰患者的认知、行为甚至导致人格的改变。当前，伴随着人口老龄化已成为全球性问题，AD对于老年人的生命健康以及社会整体医疗资源都已经构成了巨大的威胁。2016年世界阿尔茨海默病报告，全球有4700万人患有痴呆症，预计到2050年该数字将会上升至一亿。在中国60岁以上的群体中，AD的发病率已高达1.9％，不仅给家庭还有社会经济造成极大的负担，而且在继心脏病、肿瘤、脑血管病之后，AD也已成为造成老年人死亡的第四大病因。目前AD没有根治的方法，现有的药物均无法修复受到不可逆损害的神经，只能延缓AD的疾病进程。因此，寻找有效治疗AD的药物，已然成为医药领域范围内关键性的刻不容缓的问题。当前，经FDA批准的5种抗AD药物，除美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)拮抗剂外，其他4种均为ChEI：他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)。目前ChEI仍为治疗AD的一线药物。然而，这些药物仅对前中期的轻度AD有一定治疗效果，至今仍然缺乏治疗重度AD的有效药物。虽然AD的发现已逾百年，然而由于该病是一种极为复杂的大脑神经退行性综合症，迄今为止人们对其确切病因尚无结论。目前已有的研究表明，AD的神经病理学特征主要为：神经元丧失和神经递质水平的降低、老年斑(senileplaque，SP)的形成、神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)。其中，神经递质水平降低主要表现为脑内乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)大量缺失；SP主要由β-淀粉样蛋白聚集沉积形成；NFT是由Tau蛋白的过度磷酸化引起的。长期以来，科学家们一直试图通过对上述病征的深入研究，找到AD的病因及治疗策略。针对神经元丧失和神经递质水平的降低，人们提出了著名的胆碱能假说(CholinergicHypothesis)；针对Aβ的沉积，人们提出了淀粉样蛋白假说(AmyloidHypothesis)；针对Tau蛋白的过度磷酸化，人们主要认为是促进Tau蛋白脱磷酸化的磷酸酯酶活性缺陷和参与Tau蛋白磷酸化的蛋白激酶过度参与造成的。除此之外，引起脑部体液内环境变化的炎症反应，活泼氧自由基水平的上升以及脑内免疫调节的紊乱也被认为是潜在的病因。在这些病因中，目前比较公认的是胆碱能假说，该假说提供了首要合理的治疗AD的方法。胆碱能假说认为在AD病理过程中，在患者的前脑和基底核内出现胆碱能神经元的大量缺失，胆碱能受体及受体后信号传导遭到破坏，导致其神经纤维投射区——海马和大脑皮层的ACh水平显著降低。ACh作为一种重要的神经递质存在于中枢神经系统中，有增强记忆力和促进学习的作用。AD病人认知能力的降低与这些区域ACh水平的下降呈显著相关性，而人和动物的认知能力可受到胆碱能药物的影响。因此，减轻AD的症状，可通过改善胆碱能系统使ACh水平得到恢复。有两种胆碱酯酶负责脑内ACh的水解，一种是乙酰胆碱酯酶(AChE)，亦称真性胆碱酯酶。另一种是丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)，亦称假性胆碱酯酶。AChE主要由神经元表达，而BuChE的活性主要与AD患者的神经斑以及神经纤维缠结还有神经胶质细胞相关。在健康大脑中，AChE的活性占主导地位(80％)，而BuChE似乎只起支撑作用。然而，在进行性的AD中，大脑中AChE的水平逐渐下降到正常值的55～67％，而BuChE的水平则增加到正常值的120％。这表明在AD后期，BuChE取代了AChE的主导地位，成为水解ACh的主要代谢酶。因此，在重度AD中，BuChE更值得人们的关注。有报道证明，由于缺乏强组织选择性，经典的选择性AChE抑制剂和非选择性胆碱酯酶抑制剂均存在一定程度上的外周胆碱能样副作用，而在选择性BuChE抑制剂中没有观察到这一现象。这表明，选择性BuChE抑制剂在治疗AD中具有更强的药物安全性。综上所述，设计高选择性BuChE抑制剂对于治疗AD具有安全高效、稳定合理等优势，被认为是治疗AD的确切的有效手段。然而，现有的BuChE抑制剂大多具有数量少，生物活性广泛而缺乏特异性，缺乏结构新颖性与多样性，生物利用度差等缺点。因此，开发具有全新骨架的高选择性BuChE抑制剂具有重大意义和价值。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供一种生物活性强、安全性高、生物利用度高的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐。本专利技术的另一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的制备方法。本专利技术的最后一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的用途。技术方案：本专利技术提供一种具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，其中，n为0～3的整数；R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；其中，R3代表羟基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、卤素、C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酰基、氰基、硝基或-NR5R6，其中，R5、R6分别代表氢或C1～C3烷基；R4代表氢或C1～C4烷基；R2代表氢或-CH2N(R7)2，其中，R7为C1～C3烷基。进一步地，其中，n为0或1；R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；其中，R3代表氢或取代的羟基、羧基、醛基、氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲氧羰基、乙酰基、氰基、硝基或-NR5R6，R5、R6分别代表氢或甲基；R4代表氢；R2代表氢或-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2、-CH2N(C3H7)2。进一步地，其中，n为0或1；R1代表氟、甲基单取代或多取代的苯基、未取代或甲基取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；R2代表-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2或-CH2N(C3H7)2。进一步地，所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：为如下任一种：进一步地，所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的可药用的盐为盐酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。一种药物组合物，其含有治疗有效量的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：



其中，n为0～3的整数；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表羟基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、卤素、C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酰基、氰基、硝基或-NR5R6，其中，R5、R6分别代表氢或C1～C3烷基；
R4代表氢或C1～C4烷基；
R2代表氢或-CH2N(R7)2，其中，R7为C1～C3烷基。


2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：
其中，n为0或1；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表氢或取代的羟基、羧基、醛基、氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲氧羰基、乙酰基、氰基、硝基或-NR5R6，R5、R6分别代表氢或甲基；
R4代表氢；
R2代表氢或-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2、-CH2N(C3H7)2。


3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：
其中，n为0或1；
R1代表氟、甲基单取代或多取代的苯基、未取代或甲基取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
R2代表-CH2N(CH3)2、-CH2N(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙昊鹏，杨鸿瑜，陈霆恺，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32