一种莫西沙星降解杂质J的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，包括如下步骤：以吡咯‑3‑甲醛为原料，经Wittig反应、还原反应和氨基的保护反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J的侧链，并与1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧‑3‑喹啉羧酸发生取代反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J，再脱除保护基团，最终制得莫西沙星降解杂质J。本发明专利技术获得杂质J产品纯度高，收率较高。

A preparation method of degradation impurity j by moxifloxacin

【技术实现步骤摘要】
一种莫西沙星降解杂质J的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及一种莫西沙星降解杂质J的制备方法。
技术介绍
莫西沙星(MoxifloxacinHydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，是德国拜耳(Bayer)公司研制开发的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药。莫西沙星的盐酸盐于1999年6月最先在德国上市，商品名为同年12月获美国FDA批准。盐酸莫西沙星片(规格：0.4g)于2002年进口中国，2005年国内进口上市盐酸莫西沙星氯化钠注射液，商品名为盐酸莫西沙星是一种具有广谱抗菌活性和杀菌作用很强的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。本品在体外对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌均具有抗菌活性。其杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶II和IV，拓扑异构酶是控制DNA拓扑、复制、修复和转录的关键酶。盐酸莫西沙星杀菌活性呈浓度依赖性，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。盐酸莫西沙星对β－内酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸莫西沙星降解杂质J的制备方法，其包括以下步骤：/n(1)将吡咯-3-甲醛即化合物II与三苯基乙腈基季鏻盐即XPh

【技术特征摘要】
1.一种盐酸莫西沙星降解杂质J的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将吡咯-3-甲醛即化合物II与三苯基乙腈基季鏻盐即XPh3PCH2CN在反应溶剂中和碱性条件下发生Wittig反应，制得吡咯-3-丙烯腈即化合物III；



(2)将化合物III经还原反应，制得3-丙胺-吡咯即化合物IV；



(3)将化合物IV中的氨基进行保护，制得氨基保护的3-丙胺-吡咯即化合物V；



(4)将化合物V与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸即化合物VI发生取代反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J即化合物VII；



(5)将化合物VII中氨基的保护基团脱除，制得莫西沙星降解杂质J；



在上述的化合物V和化合物VII中Q为氨基保护基。


2.如权利要求书1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，所述的三苯基乙腈基季鏻盐即XPh3PCH2CN中的阴离子X选自F-、Cl-、Br-、I-、OH-、SCN-、(CO32-)0.5、HCO3-、BF4-、PF6-、(HPO4-)0.5、H2PO4-、(SO42-)0.5、HSO4-、C1-C6的烷酸阴离子一种或几种的混合物，优选为Cl-、Br-、I-、OH-、BF4-、PF6-一种或几种的混合物，更优选地为Cl-、Br-、I-、BF4-中的一种；
可任选地，所述三苯基乙腈基季鏻盐的当量数与化合物II的当量数比为0.8-10.0，优选1.1-2.0。


3.如权利要求书1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，
所述的反应溶剂为碳原子数为3-10的链状醚、碳原子数为3-10的环醚、烷酸和烷醇形成的碳原子总数为3-8的酯、C1-C6的单卤代烃或多卤代烃、C2-C4的烷基腈、C1-C5的烷醇、苯或烷基取代的苯、酰胺类溶剂、二甲亚砜中的一种或几种的混合物，优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物，更优选地为甲苯；
可任选地，所述的反应溶剂加入体积与化合物II的重量比为2.0-30.0，优选11.0-13.0；
可任选地，反应温度为0-120℃，优选80-90℃。


4.如权利要求书1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，
所述的碱性条件为加入无机碱、或有机碱、或二者的混合物；这里，所述的无机碱选自MH、MR1、MOH、MOR2、M2CO3、M3PO4、M2HPO4、MHCO3一种或几种的混合物，优选MH、MR1、MOH、MOR2、M2CO3；其中MH、MR1、MOH、MOR2、M2CO3、M3PO4、M2HPO4、MHCO3中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg1/2、Ca1/2、Sr1/2、Ba1/2一种或几种的混合物；MR1中的R1选自C1-C4的烷基、苯基一种或几种的混合物；MOR2中的R2选自选自C1-C5的烷基；无机碱优选氢化钠、氢化锂、丁基锂、苯基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物，更优选地为氢化钠、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种；所述的有机碱选自胍、脒、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵一种或几种的混合物；所述有机碱优选四甲基胍、DBU、四丁基氢氧化铵中的一种；
可任选地，所述碱与化合物II的当量比为1.0-10.0，优选1.1-1.5。


5.如权利要求书1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，
化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原或“分步法”进行、或“一锅法”进行，优选“分步法”进行；其中采用分步法进行时，可先还原C＝C双键、也可先还原C≡N三键，优选先还原C＝C双键。


6.如权利要求书5所述的制备方法，其中在步骤(2)中，
当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时，C＝C双键的还原方法为过渡金属催化的氢气氢化或加入“氢源”的转移氢化，所用的过渡金属催化剂选自金属Pd、金属Pt、金属Ru、金属Ni、PtO2、0价-2价金属Pd的化合物、0价-3价金属Ru的化合物中的一种或几种的混合物或其负载形式，优选Pd...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晶，徐浩宇，蔡伟，鲍鹤龄，曹兵，申新程，石莹，董志奎，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32