一种莫西沙星杂质C的制备方法技术

本发明专利技术报道了一种莫西沙星杂质C的制备方法，具体是以莫西沙星杂质E为起始原料，经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护共计四步反应，最后经一次重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本发明专利技术具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高，可应用与对照品研究等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种莫西沙星杂质C的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星杂质C的制备方法。
技术介绍
盐酸莫西沙星（Moxifloxacinhydrochloride）化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，CasNo.:151096-09-2，具有下式所示的化学结构：盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长，每日给药1次400mg。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱，高效，低毒，呈低水平耐药，几乎没有光敏反应等优点，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质，此5种杂质的结构如下：在上述质量标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂质，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。现有文献中也未见有关于制备莫西沙星杂质C的高效的合成方法。《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3-1，第6～7页）指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质对照品法），外标法定量比较准确。莫西沙星杂质C是莫西沙星质量标准中所需关注的重点杂质之一，其对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的莫西沙星杂质C的方法，对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
为了提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本专利技术的目的是提供一种莫西沙星杂质C的制备方法，通过该法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（即杂质对照品法）严格控制盐酸莫西沙星的质量等方面做出贡献。本专利技术提供一种莫西沙星杂质C（式I化合物）的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）将莫西沙星杂质E（式II，即：1-环丙基-7-﹛（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，待内温降至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2～3h，缓慢升至内温30～35℃，继续搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得式III化合物；（2）将式III化合物溶解于无水四氢呋喃THF中，加入缚酸剂，搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式IV化合物；（3）将式IV化合物溶解于乙醇中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L盐酸溶液，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式V化合物；（4）在温度0～5℃，将式IV化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得式I化合物，即莫西沙星杂质C。进一步地，步骤（1）中式II化合物：氢氧化钠：（Boc）2O的摩尔比为1：1.3～1.6：1.1～1.4。进一步地，步骤（2）中所述的缚酸剂是指氢氧化钾，氢化钠，乙醇钠，叔丁醇钾中的一种；乙基化试剂是指碘乙烷，溴乙烷，硫酸二乙酯中的一种。更进一步地，所述的式III化合物：缚酸剂：乙基化试剂摩尔比为1：4：4。优选地，所述的缚酸剂是叔丁醇钾，乙基化试剂是溴乙烷，或者：缚酸剂是氢氧化钾，乙基化试剂是硫酸二乙酯。优选地，式IV化合物与三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂的重量体积比为1：5～7（w/v，单位g/mL）。进一步地，步骤（4）中还可包括莫西沙星杂质C的精制步骤，即：将上述杂质C粗品加入异丙醇和水的混合溶剂中，加入活性炭，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品。更进一步优选地，精制步骤中混合溶剂的体积配比为异丙醇：水=3:1。本专利技术方案公开了一种简捷的制备莫西沙星杂质C的方法。从化学结构角度分析，杂质E、杂质C以及莫西沙星同属于一种喹诺酮甲酸的化学母核，区别在于8位的取代基不同。莫西沙星8位是甲氧基，杂质E是羟基，杂质C是乙氧基。杂质E可由莫西沙星去甲基化得到；以杂质E为基础进行乙基化，即可方便地制得莫西沙星杂质C。但是，申请人在具体的试验过程中遇到了化学选择性问题，申请人通过选择恰当的合成路线，选用合适的试剂和步骤，最终解决了相关问题，实现了本专利技术目的。本专利技术方案具备的技术优势，以及取得的有益技术进步，详述如下：（1）以莫西沙星杂质E为起始原料，通过官能团的转换，快捷制得杂质C，避免了从相关的苯甲酸衍生物起始，一步步地构建喹诺酮母核的冗长步骤，提高了合成效率。莫西沙星杂质E可由莫西沙星进行去甲基化反应得来，十分方便。（2）在使用乙基化试剂对杂质E的8位羟基进行乙基化的同时，由于化学选择性较差的原因，壬烷环的氮原子上很可能也发生N-乙基化；同时，裸露的羧基在强碱条件下与活性卤代烷也容易发生酯化反应。申请人通过大量的试验摸索，发现：首先，在步骤（1）和步骤（4）进行氨基的Boc保护和脱除，起到了事先将氨基保护起来，避免产生N-乙基化副产物的作用；其次，针对在使用乙基化试剂之后，难以避免产生的酯化双取代物，可以使用中等浓度的氢氧化钠溶液将羧基上的乙酯选择性水解，而不影响氧原子上的乙基醚结构，巧妙地解决了两个“选择性”较差的技术问题。（3）对于莫西沙星杂质C的重结晶研究是一个复杂的探索过程，经过溶剂筛选和纯度比对，申请人最终确定采用异丙醇：水=3:1（v/v），并且低温（-10～-5℃）静置析晶的方式，可以将精制品的HPLC的纯度达到99.6～99.8%，重现性良好。综上所述，本专利技术报道的莫西沙星杂质C的制备方法，是将盐酸莫西沙星杂质E为起始原料，经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护基共计四步反应，仅外加一次重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本专利技术方案具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高（HPLC纯度99.6%～99.8%），可应用于对照品研究等特点。具体实施方式下面结合具体的实施例，对本专利技术的技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）将莫西沙星杂质E（式II，即：1‑环丙基‑7‑﹛（S,S）‑2,8‑重氮‑二环[4.3.0]壬‑8‑基﹜‑6‑氟‑8‑羟基‑1,4‑二氢‑4‑氧‑3‑喹啉羧酸）溶解于体积比1:1的1,4‑二氧六环/水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，待内温降至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（Boc）2O的1,4‑二氧六环溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2～3h，升至内温30～35℃，搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得式III化合物；（2）将式III化合物溶解于无水THF中，加入缚酸剂，搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液进行搅拌，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物；（3）将式IV 化合物溶解于乙醇中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式V 化合物；（4）在温度0～5℃，将式IV 化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得式I化合物，即莫西沙星杂质C。...

【技术特征摘要】
1.一种制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)将莫西沙星杂质E(式II，即：1-环丙基-7-﹛(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，待内温降至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2～3h，升至内温30～35℃，搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L柠檬酸水溶液至pH＝3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得式III化合物；(2)将式III化合物溶解于无水THF中，加入缚酸剂，搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液进行搅拌，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV化合物；(3)将式IV化合物溶解于乙醇中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L盐酸溶液，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式V化合物；(4)在温度0～5℃，将式V化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：闵涛，陆晨光，车晓明，张峰，薛峪泉，
申请(专利权)人：南京优科生物医药研究有限公司，南京优科制药有限公司，南京优科生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32