一种注射用托拉塞米及其制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种托拉塞米的冻干粉针及其制备工艺。该冻干粉针剂包含按重量计的托拉塞米1份、碳酸氢钠1份、甘露醇8～17份、pH调节剂适量，调节冻干组合物水溶液的pH值为8.5～9.5。按本发明专利技术处方通过所述方法制备得到的托拉塞米冻干粉针具有复溶时间短、水分含量低、外观良好和稳定性高的优点，非常适于临床上使用。

A Torasemide for Injection and Its Preparation Technology

The invention relates to a torasemide freeze-dried powder needle and a preparation process thereof. The freeze-dried powder injection contains 1 portion of torasemide by weight, 1 portion of sodium bicarbonate, 8-17 parts of mannitol and appropriate amount of pH regulator, and adjusts the pH value of the aqueous solution of the freeze-dried composition to 8.5-9.5. The torasemide lyophilized powder needle prepared by the method according to the prescription of the invention has the advantages of short resolving time, low moisture content, good appearance and high stability, and is very suitable for clinical use.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用托拉塞米及其制备工艺
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用托拉塞米制剂及其制备工艺。
技术介绍
托拉塞米(Torasemide)是由德国BoehringerMannheim公司研发的一种磺酰脲类髓袢利尿药，化学名为1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年进入我国。托拉塞米是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，其临床主要用于治疗充血性心力衰竭、肾脏或肝脏疾病等引起的各种水肿及各种类型的高血压。托拉塞米优于其他利尿剂之处在于利尿作用强、持续时间长、生物利用度高、不良反应少、不会产生利尿抵抗、降压效果显著等。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。由于托拉塞米为低水溶性物质，因此在注射液、冻干粉针的开发中存在一定的技术难度。关于托拉塞米冻干制剂，现有技术中公开情况如下：(1)中国专利CN200610039693.0公开了一种托拉塞米的冻干组合物，包含托拉塞米、碳酸氢钠和甘露醇，以及pH调节剂(参见说明书实施例1)，所述制剂对强光、高温、低温均质量稳定，在包装及贮存上无需特殊要求。此外，说明书中还指出托拉塞米和碳酸氢钠的重量比为1:1～9时托拉塞米完全溶解，稳定性好，且重量比优选1:2。(2)中国专利CN201310146210.7公开了一种含托拉塞米10重量份、碳酸钠1～4重量份和甘露醇100～200重量份的托拉塞米冻干粉针，优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。所得制剂经稳定性试验证实，稳定性能良好，适于临床应用。(3)中国专利201611125793.5公开了一种包含托拉塞米和甘露醇的冻干制剂，其中托拉塞米用量为10g，甘露醇为20g，所述制剂减少了赋形剂的相对用量，且冻干时间较短。然而，专利技术人通过研究发现，在不添加助溶剂如碳酸氢钠时托拉塞米冻干的溶解性及稳定性均较差。经专利技术人实验证实，上述现有技术的冻干制剂或者存在复溶时间长的问题，或者稳定性不佳，均存在一定的不足。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种外观良好、复溶性好、质量稳定、水分和有关物质含量低的托拉塞米冻干粉针制剂，及其制备工艺。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种托拉塞米冻干粉针制剂，所述冻干粉针剂按重量计的组成为：托拉塞米1份碳酸氢钠1份甘露醇8～17份pH调节剂适量，调节冻干组合物水溶液的pH值为8.5～9.5。其中，“适量”的含义是能够将冻干组合物水溶液的pH值调节至8.5～9.5的pH调节剂的量。进一步地，优选采用pH调节剂调节冻干组合物水溶液的pH值至8.9～9.2。进一步地，所述pH调节剂选自NaOH、磷酸二氢钠、盐酸、醋酸中的一种或多种，优选NaOH、盐酸中的一种或多种。本专利技术还提供一种制备上述冻干组合物的方法，包括将托拉塞米、碳酸氢钠、甘露醇和pH调节剂溶解于注射用水中，并冻干所得溶液的步骤，其特征在于具体包括如下步骤：①称取部分处方量的注射用水，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌至完全溶解；②加入处方量的托拉塞米，搅拌至充分混悬；③缓慢加入pH调节剂，调节溶液pH至8.9～9.2；④加入处方量的甘露醇，搅拌至全部溶解；⑤补水至全量，然后在所得溶液中加入占溶液总量0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌15min以上，先粗滤脱碳，后经微孔滤膜精滤，得精配液；⑥分装，冷冻干燥，制成无菌粉末状药物组合物。其中，上述步骤①和步骤⑤中注射用水的温度为室温至45℃。较优地，上述步骤③的具体步骤为：缓慢加入10％的氢氧化钠溶液，搅拌至托拉塞米全部溶解澄清后，测定pH，然后再缓慢加入10％的盐酸溶液，调节溶液pH至8.9～9.2。较优地，上述步骤⑤中粗滤脱碳先以钛棒过滤器初滤，然后经筒式过滤器过滤。较优地，上述步骤⑥中冷冻干燥的具体步骤为：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于2.5～5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温2～4小时；2)抽真空至干燥箱内真空度达到25Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至20～25℃，最后保温2～4小时，加塞，放气，即得。较优地，步骤⑥中的分装量为2～2.5g/支，更优选为2g/支。进一步地，本专利技术所述托拉塞米冻干粉针剂每支的含量规格为20mg或10mg。本专利技术的托拉塞米冻干粉针剂，通过选择最优比例的助溶剂和赋形剂，使得产品在保证稳定性的情况下具有优异的复溶性能，可见异物和不溶性微粒检查效果更好，同时减少了辅料增加导致的成本提高以及可能的临床副作用，大大提高了临床使用的安全性。此外本专利技术还采用了特有的冻干工艺，进一步使得水分干燥彻底，有关物质含量低，质量稳定，使托拉塞米冻干粉针剂在贮存和运输过程更加稳定，且该工艺操作简单、方便可行、重复性好，易于实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。具体实施方式为了更好地阐述本专利技术的方案和效果，下面结合具体的实施例做进一步的说明。应注意的是，以下实施例仅为解释说明的目的，而不以任何方式限制本专利技术的范围。以下实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品。主要仪器：实验室箱式真空冷冻干燥机、LYO-22型冻干机。实施例1处方1与制备工艺处方1：处方规格20mg托拉塞米20g碳酸氢钠20g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇160g补注射用水至2kg制备工艺：(1)按处方称取原辅料，配制pH调节剂(10％氢氧化钠溶液、10％盐酸溶液)，备用；(2)称取70％的注射用水，加入碳酸氢钠搅拌溶解再加入托拉塞米搅拌使其充分混悬；(3)搅拌并缓慢加入10％氢氧化钠溶液适量，至主药全部溶解，测定溶液pH值；(4)搅拌并缓慢加入10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液适量将溶液pH值调至8.9～9.2之间；(5)加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，再加注射用水至全量；(6)在上述溶液中加入0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15min，过滤脱碳以1μm初滤、0.45μm粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，得精配液；取样检验合格后，灌装于西林瓶中；(7)冻干：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于2.5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温2小时；2)于0.5h内抽真空至干燥箱内真空度达到25Pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温8小时至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至20℃，最后保温4小时，加塞，放气，即得，命名为20141008(20mg)。实施例2处方2与制备工艺处方2：处方规格10mg托拉塞米10g碳酸氢钠10g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇170g补注射用水至2kg制备工艺：按上述处方量，采用实施例1中相同工艺制备，命名为20141008(10mg)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托拉塞米冻干粉针制剂，所述冻干粉针剂按重量计的组成为：

【技术特征摘要】
1.一种托拉塞米冻干粉针制剂，所述冻干粉针剂按重量计的组成为：2.如权利要求1所述的托拉塞米冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自NaOH、磷酸二氢钠、盐酸、醋酸中的一种或多种。3.如权利要求1所述的托拉塞米冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自NaOH、盐酸中的一种或多种。4.如权利要求1所述的托拉塞米冻干粉针制剂，其特征在于，所述采用pH调节剂调节冻干组合物水溶液的pH值范围为8.9～9.2。5.一种制备如权利要求1-4任一项所述托拉塞米冻干粉针制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：①称取部分处方量的注射用水，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌至完全溶解；②加入处方量的托拉塞米，搅拌至充分混悬；③缓慢加入pH调节剂，调节溶液pH至目标值；④加入处方量的甘露醇，搅拌至全部溶解；⑤补水至全量，然后在所得溶液中加入占溶液总量0.05％w/v的针用活性炭，搅拌，先粗滤脱碳，后经微孔滤膜精滤，得精配液；⑥分装，冷冻干燥，制成无菌粉末状药物组合物。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：张峰，钟元元，薛峪泉，朱素华，刘春猛，
申请(专利权)人：南京优科生物医药研究有限公司，南京优科生物医药集团股份有限公司，南京优科制药有限公司，南京力博维制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32