托拉塞米的制备方法技术

本发明专利技术涉及新的合成托拉塞米的方法和新的合成托拉塞米合成用中间体（３－磺酰氯－４－氯）吡啶的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及托拉塞米中间体(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的新制备方法。本专利技术涉及托拉塞米的新制备方法。
技术介绍
商标为DEMADEX的、具有以下化学结构的1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲 已被美国食品与药品管理局认可用于治疗与充血性心力衰竭、肾病或肝病相关的高血压和浮肿。美国食品与药品管理局已认可该化合物的属名为托拉塞米(torsemide)，不过该化合物在现有技术中也被称为“torasemide”。已发现是托拉塞米一种对于治疗与慢性肾衰竭有关的浮肿特别有效的强效利尿药。托拉塞米、托拉塞米中间体和托拉塞米衍生物的合成阐述在以下参考文献中Delarge，Ann.Pharm.Fr.31，467-474(1973)；Delarge，Mem.Acad R.Med.Belg.47(3)，131-210(1974)；E.Koenigs等人，Chem.Ber.57，2080-2082(1924)；L.Thunus，Ann.Pharm.Fr.33，487-494(1975)；Kondo等人，Iyakuhin Kenkyu，25(9)，734-50(1994)；EP 618209；和US 2516025；6674794；4244950和Re.30633；此处参考引用所有这些文献。托拉塞米中间体(3-氨磺酰-4-氯)吡啶、3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶和阐述在下流程1中。流程1 4-羟基-3-吡啶磺酸 (3-磺酰氯-4-氯)吡啶 (3-氨磺酰-4-氯)吡啶SAHPY SCCPY SAMCPYI II III (3-氨磺酰-4-氯)吡啶 3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基) 托拉塞米氨基吡啶III IV V在用(3-磺酰氯-4-氯)吡啶制备(3-氨磺酰-4-氯)吡啶(SCCPY→SAMCPY)的已知方法中，反应在诸如丙酮或二噁烷的极性溶剂中进行，或在大大过量的氢氧化铵存在下在作为溶剂的熔融试剂中进行。通过这些已知的方法，将(3-磺酰氯-4-氯)吡啶(SCCPY)滴加到氢氧化铵水溶液中。将(3-磺酰氯-4-氯)吡啶滴加到过量氢氧化铵中的方法是为了使(3-磺酰氯-4-氯)吡啶与新形成的所需产物(3-氨磺酰-4-氯)吡啶(SAMCPY)之间的缩合降至最少。这种苛刻的反应条件迫使付出很大的努力来提纯所得产物，并产生与中和并处置大量浓缩的碱性溶液相关的环境废弃物处理问题。高碱性条件使得该方法需使用大量非常昂贵的碱。因此在这种条件下，(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的产率低，约为50％，并被高百分比的杂质隔离，从而需要额外的提纯步骤。理想的是有一种方法来制备(3-氨磺酰-4-氯)吡啶，而不使(3-磺酰氯-4-氯)吡啶与(3-氨磺酰-4-氯)吡啶缩合。同样理想的是有一种方法来制备(3-氨磺酰-4-氯)吡啶，该方法能得到高产率和高纯度，适用于大规模的制造过程。在由3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶制备托拉塞米的已知方法中，反应可在三乙胺和异丙基-异氰酸酯的存在下在二噁烷或二氯甲烷中进行。在这种条件下，托拉塞米的产率低，并被高百分比的杂质隔离，从而需要额外的提纯步骤。这些方法的产率低，可变性高，不适于大规模制造过程。因此理想的是有这样一种制备托拉塞米的方法，该方法能得到高产率和高纯度，且使用适用于大规模生产的溶剂。
技术实现思路
本专利技术涉及下式化合物的制备方法 包括以下步骤(a)将通式 的化合物加入到有机溶剂中；(b)加入约1.75～约2.25摩尔当量的氢氧化铵；和(c)分离出通式 的化合物，其中X1和X2独立的是氯、氟或溴。在本专利技术优选实施方案中，X1和X2都是氯。在本专利技术另一个优选实施方案中，有机溶剂选自叔丁基甲醚、甲苯、乙腈、甲基异丁酮、乙基甲基酮、丙酮、苯、二甲苯、乙醇和异丙醇。在本专利技术另一个实施方案中，有机溶剂是叔丁基甲醚。在本专利技术另一个实施方案中，氨是一种水溶液。在本专利技术另一个实施方案中，将氨加入到步骤(a)的溶液中。在本专利技术另一个实施方案中，以约1.75～约2.25摩尔当量的量加入氨。本专利技术还涉及(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的制备方法，包括以下步骤(a)向有机溶剂中加入(3-磺酰氯-4-氯)吡啶；(b)加入氨；并分离出(3-氨磺酰-4-氯)吡啶。在本专利技术的优选实施方案中，有机溶剂选自叔丁基甲醚、甲苯、乙腈、甲基异丁酮、乙基甲基酮、丙酮、苯、二甲苯、乙醇和异丙醇。在本专利技术另一个实施方案中，有机溶剂是叔丁基甲醚。在本专利技术另一个实施方案中，氨以水溶液的形式加入。在本专利技术另一个实施方案中，将氨加入步骤(a)的溶液中。在本专利技术另一个实施方案中，以约1.75～约2.25摩尔当量的量加入氨。本专利技术还涉及，包括以下步骤在选自乙腈、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯、及其混合物的溶剂中，在三乙胺存在下，使3-磺酰基酰胺-4(3’-甲基苯基)-氨基吡啶与异丙基异氰酸酯反应。在本专利技术的优选实施方案中，溶剂是丙酮。在本专利技术另一个优选实施方案中，溶剂是乙腈。具体实施例方式本专利技术涉及托拉塞米中间体(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的新制备方法。本专利技术的方法提供了比以前报导的方法有更高产率和更高纯度的(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的合成方法。中间体(3-磺酰氯-4-氯)吡啶可用现有技术中的已知方法由4-羟基-3-吡啶磺酸制备，包括加拿大专利1051888和J.Med.Chem.，36，3211-3213，1993中公开的方法，此处参考引用这两篇文献的内容。按照本专利技术的方法，将X1和X2各自独立地是氯、氟或溴的通式II’的化合物加入到合适的有机溶剂中(流程II)。优选地，X1和X2是氯。合适的有机溶剂包括乙腈、诸如叔丁基甲醚(MTBE)的醚、诸如乙醇和异丙醇的醇、诸如甲基-异丁酮(MIBK)、乙基甲基酮和丙酮的酮；和被取代或未被取代的芳族化合物，如苯和二甲苯。优选的溶剂是叔丁基甲醚。然后向混合物中加入可使混合物升温的氨。优选地，加入约2摩尔当量的氨。氨可以以气态氨或氢氧化铵的形式加入，更优选以氢氧化铵水溶液的形式加入。优选地，氢氧化铵以25％水溶液的形式加入。将溶液冷却到室温并搅拌，直到反应基本完成，如搅拌1到1.5小时，优选1小时。可通过监测pH值判断反应是否完成；当pH值停止下降并保持稳定时表示反应完成。通过加入氢氧化铵将溶液的pH值调节到约8±0.1，以诱发通式III’化合物的晶体沉淀。通过过滤该溶液然后干燥来分离出X1为氯、氟或溴的通式III’的化合物(流程II)。X1优选地是氯。流程II III′ III′在本专利技术的实施方案中，将通式II的化合物(3-磺酰氯-4-氯)吡啶加入到有机溶剂中。合适的有机溶剂包括乙腈、诸如叔丁基甲醚(MTBE)的醚、诸如乙醇和异丙醇的醇、诸如甲基-异丁酮(MIBK)、乙基甲基酮和丙酮的酮；和被取代或未被取代的芳族化合物，如苯和二甲苯。优选的溶剂是叔丁基甲醚。然后向溶液中加入约1.75～约2.25摩尔当量的氨。优选地，加入约2.15摩尔当量的氨。氨可以气态氨或氢氧化铵的形式加入更优选地以氢氧化铵水溶液的形式加入。优选地以25％水溶液的形式加入氢氧化铵。加入氨可引起溶液温度上升。将溶液冷却到室温并搅拌，直到反应基本完成，如搅拌1到1.5小时，优选1小时。可通过监本文档来自技高网...

【技术保护点】
托拉塞米的制备方法，包括以下步骤：在选自乙腈、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯以及它们的混合物的溶剂中，在三乙胺存在下，使３－磺酰基酰胺－４（３’－甲基苯基）－氨基吡啶与异丙基异氰酸酯反应。

【技术特征摘要】
US 2000-3-20 60/190650;US 2000-6-14 60/2115101.托拉塞米的制备方法，包括以下步骤在选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：M科尔多瓦，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]