托拉塞米的新颖多晶型物V制造技术

本发明专利技术涉及托拉塞米的新颖多晶型物，涉及它的制备方法，涉及它作为托拉塞米结晶变体Ⅰ和Ⅲ制备的原料的用途，涉及无定形托拉塞米变体和涉及托拉塞米的可药用盐，涉及包含该托拉塞米新颖多晶型物Ⅴ作为活性成分的药物剂型以及它的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基-苯基氨基)-3-吡啶磺酰胺(进一步称为它的普通名“托拉塞米”)的新颖结晶形式，特别涉及托拉塞米的新颖多晶型物V，涉及它的制备方法，涉及它作为制备托拉塞米结晶变体I和III的原料的用途，涉及无定形托拉塞米变体和涉及托拉塞米的可药用盐，涉及包含该托拉塞米新颖多晶型物V作为活性成分的药物剂型以及它的用途。托拉塞米是所谓“袢利尿剂”类别中的新的有效利尿剂，它描述在DE专利25 16 025(实施例71)中。在结构上，它完全不同于相同类别的利尿剂如呋塞米、布美他尼和阿佐塞米。除利尿剂性能以外，它也具有抗高血压药性能。作为享利袢的利尿剂，它作为防止由与局部缺血有关的代谢或离子异常引起的心脏或心脏组织损伤的药物用于血栓形成、心绞痛、哮喘、高血压、肾水肿、肺水肿、原发性和继发性醛固酮症、Bartter综合征、肿瘤、青光眼、眼内压的降低、急性或慢性支气管炎的治疗、用于由创伤、局部缺血、脑震荡、转移或癫痫发作引起的脑水肿的治疗。物质以多于一种结晶形式存在的能力被定义为多晶现象并且这些不同的结晶形式被称为“多晶型物变体”或“多晶型物”。一般情况下，多晶现象由物质分子改变它的构型或形成不同分子间和分子内相互作用、特别是氢键的能力而引起，它反映于不同多晶型物的晶格中的不同原子排列中。在几种有机化合物中发现多晶现象。在药物中，在约70％巴比妥类药物，60％磺胺和60％类固醇中发现多晶现象，并且所述类别的约50％的药物在市场上未以它们的最稳定形式存在(T.Laird，Chemical Development and Scale-up in the FineChemical Industry，Principles and Practices，CourseManual，Scientific Update，Wyvern Cottage，1996)。物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，因此，它们显示不同的固态物理性能如形式，密度，熔点，颜色，稳定性，溶解速率，研磨容易程度，造粒，致密化等，在药物中这些因素可影响药物剂型制备的可能性，它们的稳定性，溶解和生物可利用度并因此影响它们的作用。药物多晶现象是各学科专家队伍的研究目的。多晶现象的良好知识代表药物开发整个过程关键观察的先决条件。因此，在决定固态的药物剂型的生产和考虑剂量大小、稳定性、溶解和预期作用时，必须确定所有固态形式的存在(在市场上可以发现一些计算机程序，如<<多晶型物>>作为<<Cerius2>>程序的模块，MSI Inc.，USA)并且确定它们每种的物理化学性能。只有在这些确定的基础上，才可以选择合适的多晶型物用于具有所需性能的药物制剂的开发。从许多这样的努力中，仅提及少数作为例子。因此，Gordon等人(US4,476,248)保护布洛芬的新颖结晶形式及其制备方法。Bunnel等人(EP733,635)保护新颖结晶形式，它的制备方法和包含该新颖形式的药物奥氮平的药物制剂。R.B.Gandhi等人(EP749,969)保护从一种或多种形式I，II和III的混合物制备stavudine多形态形式I的新方法，而A.Caron等人(EP708,103)保护irbesartane的新颖结晶形式，它的制备方法以及包含此结晶形式的药物制剂。Chikarai shi等人(WO9626197)除多形态形式以外，也保护吡咯他尼的无定形形式以及它的制备方法。J.-B.Cha等人(WO9857967)保护无定形形式，它的制备方法和包含此无定形形式的药物伊曲康唑的药物制剂，而E.Occeli等人(WO90/00553)保护药物盐酸和氢溴酸利福喷汀的晶体多晶型物I和II和无定形物。此外，对于新的抗糖尿病药曲格列酮，G.Om Reddy等人(US5,700,820)保护六种多晶型物五种晶体多晶型物和一种无定形物。已知托拉塞米可以三种结晶变体存在，不同之处在于晶胞的参数，它由在它们单晶上的X射线衍射确认，并以一种无定形变体存在(HR专利申请P20000162A)。熔点为169℃的变体I和熔点为165℃的变体III(WO00/20395)在空间群P21/c中单斜晶地结晶(棱晶)，而熔点为162℃的变体II在空间群P2/n中单斜晶地结晶(箔)。除以上内容以外，US专利5,914,336保护新托拉塞米多晶型物的用途，然而，其中仅陈述它的一些物理化学性能如熔点，形成热，溶解度，IR光谱中的第一谱带，但没有粉末和单晶的X射线图样。由于陈述的数据并不与多晶型物的表征相关，不认为US专利5,914,336所要求的主题是可靠的。在我们关于托拉塞米领域的进一步研究中，我们令人惊奇地发现新颖结晶托拉塞米变体，即，迄今为止是未知的托拉塞米新颖多晶型物V。根据本专利技术以具有流动性性能的可流动结晶粉末形式制备了托拉塞米的新颖多晶型物V，即，它以不带静电荷的“自由流动”形式获得。在溶液中，托拉塞米的新颖多晶型物V等同于其它已知托拉塞米变体，这一点可从NMR和UV光谱得到证实的。另一方面，固态分析技术如差示扫描量热法(DSC)，X射线粉末图样(XRD)和IR光谱揭示了与已知托拉塞米变体比较的差异。托拉塞米的新颖多晶型物V的DSC(附图说明图1)显示由于分解(在IR光谱和薄层色谱基础上也是明显的)在约157.59℃的一个放热最大值(在约150.74℃开始)(10℃/min的加热速率)。托拉塞米的新颖多晶型物V的X射线图样不同于已知托拉塞米变体的X射线粉末图样(图2)。在KBr中记录的托拉塞米的新颖多晶型物V样品的IR光谱(图3)不同于已知托拉塞米变体的IR光谱。托拉塞米的新颖多晶型物V显示在2671-3327cm-1和在1468-1705cm-1处的特征吸收谱带。图1表示托拉塞米新颖多晶型物V的差示扫描量热法(DSC)的特征热分析图。图2表示托拉塞米新颖多晶型物V的特征X射线粉末图样。图3表示在KBr中记录的托拉塞米新颖多晶型物V的特征IR光谱。根据本专利技术的托拉塞米新颖多晶型物V可以通过采用无机或有机酸对碱性托拉塞米溶液的快速酸化而获得。托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法包括(i)根据已知方法制备托拉塞米多晶型物I，(ii)托拉塞米多晶型物I在碱水溶液中的溶解，(iii)过滤获得的溶液，(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得的溶液进行快速酸化，(v)过滤获得的悬浮液，(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由如下数据表征●DSC在约157.59℃(在约150.74℃下开始)下的放热最大值(图1)；●X射线粉末图样(2Θ)5.610；6.130；7.480；7.970；9.310；9.615；10.835；11.020；12.340；13.075；13.460；13.920；14.200；15.090；16.080；16.710；17.445；17.720；18.460；18.850；19.825；20.340；20.990；21.980；22.075；22.630；本文档来自技高网...

【技术保护点】
由如下数据表征的托拉塞米的新颖多晶型物Ｖ：ＤＳＣ：采用１０℃／ｍｉｎ的加热速率，在约１５７．５９℃（在约１５０．７４℃下开始）下放热最大值；Ｘ射线粉末图样（２Θ）：５．６１０；６．１３０；７．４８０；７．９７０；９．３１０； ９．６１５；１０．８３５；１１．０２０；１２．３４０；１３．０７５；１３．４６０；１３．９２０；１４．２００；１５．０９０；１６．０８０；１６．７１０；１７．４４５；１７．７２０；１８．４６０；１８．８５０；１９．８２５；２０．３４０；２０．９９０；２１．９８０；２２．０７５；２２．６３０；２２．９３５；２３．４１０；２３．８４５；２４．８８０；２５．５６０；２６．０３５；２７．２８５；２７．５４０；２８．１７０；２８．６４５；２９．３５０；２９．９７５；３０．５７５；３１．２６５；３２．３００；３４．０５０；３５．６５０；３６．３７５；３７．１００，和３８．１４５；在２６７１－３３２７ｃｍ↑［－１］和在１４６８－１７０５ｃｍ↑［－１］处的ＩＲ－特征吸收带。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D菲利奇，M杜米奇，B克莱皮科，A达尼洛夫斯基，M图亚，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]