3-（氯甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
（氯甲基）
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的制备方法，具体涉及一种3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法。本专利技术属于药物合成


技术介绍

[0002]Ensitrelvir是一款新型口服COVID
‑
19治疗药物，由日本盐野义制药株式会社和北海道大学共同研发。Ensitrelvir已于2022年11月22日在日本获得了生产销售许可，批准其用于12岁以上的新冠感染者。该药每天服用一次，共服用5天。
[0003]Ensitrelvir是新型3CL蛋白酶抑制剂，通过选择性地阻碍3CL蛋白酶从而达到抑制SARS
‑
CoV
‑
2(新冠病毒)增殖的效果。与辉瑞抗病毒药物Paxlovid相比，Ensitrelvir具有更高的生物利用度和更长的半衰期。因此，Ensitrelvir只需每天服用一次，而且不需要搭配利托那韦，利托那韦是添加到Paxlovid配方中的第二种药物，用于减缓蛋白酶抑制剂的代谢。
[0004]Ensitrelvir的化学名称为(E)
‑6‑
((6
‑
氯
‑2‑
甲基r/>‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基)
‑3‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基)
‑1‑
(2,4,5
‑
三氟苄基)
‑
1,3,5
‑
三嗪烷
‑
2,4
‑
二酮，CAS号为2647530
‑
73
‑
0，其结构式如下：
[0005][0006]3‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐(化合物1)是制备Ensitrelvir的关键中间体，其市场的潜在价值不言而喻。目前关于化合物1的合成方法报道的比较少，主要有以下几种方法：
[0007]1、文献Chem.Biodiversity 2017,14,e1700351报道的制备3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的方法。
[0008][0009]该方法以1,2,4
‑
三唑
‑3‑
羧酸甲酯为原料，先与碘甲烷在NaH为碱的作用下发生甲基化反应得到1
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
羧酸甲酯，然后在LiAlH4的还原下得到1
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
甲醇，接着在SOCl2的作用下氯化得到3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐。该方法收率很低，尤其是甲基化反应的选择性差，很容易产生甲基异构化的副产物，收率只有不足40％，该方法总收率约20％。使用的原料价格较高，成本高。而且N
‑
甲基化的杂质不易分离，导致产品的质量较差。另外，反应中需使用到NaH、LiAlH4和SOCl2等危险性较大的试
剂，在工业化生产中很不安全，一旦反应条件控制不好，极易引发爆炸等事故，不适合工业化生产。
[0010]2、专利US 5985874A和CN 115109004A公开的制备3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的方法。
[0011][0012]该方法以甲基肼为原料，甲基肼先与甲酸乙酯进行胺酯交换得到N
‑
甲基甲酰肼，然后与氯乙腈在甲醇钠的甲醇溶液中反应，与三氯氧磷发生氯代反应，最后用盐酸酸化得到3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐。该方法步骤简短，但是总收率只有40％，使用了甲醇钠和三氯氧磷等潜在危险较大的试剂，不适合工业化放大。
[0013]3、专利CN 107879992B公开的制备3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的方法。
[0014][0015]该方法以2
‑
羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯进行甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环反应，得到1
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
甲醇，然后经氯化、成盐得到3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐。该方法步骤冗长，较为复杂，收率较低。
[0016]4、专利CN 115403534A公开的3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法。
[0017][0018]该方法以N
‑
羟甲基氯乙酰胺为起始原料，经氧化、关环成盐得到3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐。该方法步骤简单，但是需使用二氧化锰、次氯酸钠或过氧乙酸等氧化剂进行氧化反应，危险性较高且三废量大。
[0019]综上所述，目前3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法存在步骤冗长，原料价格高，总收率低，质量差，成本高等问题，而且通常需要使用危险性性较大的试剂，不适合工业放大生产。因此开发一种路线简单、原料易得、收率高、成本低且适合工业化生产的制备工艺是非常有必要的。

技术实现思路

[0020]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法。该方法路线简本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)氯乙腈和醇经Pinner反应得到亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐；(2)亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和甲基肼在碱的作用下发生缩合反应得到化合物4；(3)化合物4与甲酰化试剂发生环化反应得到化合物5，化合物5成盐得到化合物1，即3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑盐酸盐；其合成路线为：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中醇为甲醇或乙醇。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Pinner反应是在干燥的HCl气体作用下进行的；所述氯乙腈、醇和HCl的摩尔比为1:(1～1.1):(1～1.1)；所述步骤(1)反应温度为
‑
10～10℃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晨，林义，郑志华，
申请(专利权)人：浙江乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：