【技术实现步骤摘要】
一种新型的喹啉衍生物抑制剂
本专利技术属于医药领域,具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物组合物、药物制剂及用途。本专利技术化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶,可用于TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。进而,本专利技术的化合物可以用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病,更具体而言,可以用于治疗和/或预防由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
技术介绍
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员,该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6),该配体能够与所有TAM受体结合,但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S(vitaminKdependentproteinS,ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君,中国新药杂志,2016;卢萍,中华实用诊断与治疗杂志,2016)。其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称 ...
【技术保护点】
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体:/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
20180824 CN 2018109714062;20181123 CN 2018114038881.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体:
其中,W选自氢或C1-6烷基;
R表示如下通式(a)、(b)或(c)所示的基团:
式(a)中,环A选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基;
Q各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
q为0-4的整数;
式(a)、(b)中,部分通过连接基团与M1和M2基团连接;
式(c)中,部分通过连接基团与M1和M2基团连接;
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C=O、NRb、O,且其中至少一个为C=O;
X4、X5分别独立选自C或N;
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’,或者,M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基;或者部分可以形成为氢原子;
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基,R2各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-12元环烷基、3-14元杂环基、5-10元杂芳基,R3各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;当X1或X2表示NRb时,Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团;
Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基,R4各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基,或者,两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团;
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-,m选自1-3的整数;
Ra不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rb、Rc不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rd不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rf、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、–NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Re、Rf不存在,或者在每次出现时,各自独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rg不存在,或者在每次出现时,各自独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
n为0-4的整数;
式(b)和式(c)所示的基团中的表示在环结构中任选存在的双键部分;
条件是,在式(a)和式(c)所示的基团中,部分不会形成为氢原子;
条件是,在式(b)所示的基团中,X1和X3选自C=O,X4选自N时,作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体,具有如下通式(II)所示结构,
其中,W选自氢或C1-6烷基;
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C=O、NRb,且其中至少一个为C=O;
X4、X5分别独立选自C或N;
M1、M2分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基,或者,M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基;或者部分可以形成为氢原子;
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基,R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-8元环烷基、5-10元杂芳基,R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;当X1或X2表示NRb时,Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团;
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基,R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基,或者,两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团;
L选自-NRb-、-O-、-S-;
Ra不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rb、Rc不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rd不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Re、Rf不存在,或者在每次出现时,独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
Rg不存在,或者在每次出现时,独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
R’为3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基;
n为0-3的整数;
优选地,X1为N,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为CRa,X2为N,X3为C=O;
优选地,X1为C=O,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为CRa,X2为C=O,X3为C=O;
优选地,X1为CRa,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为C=O,X2为CRa,X3为CRa;
优选地,X1为CRa,X2为C=O,X3为CRa;
表示在环结构中任选存在的双键部分;
条件是,X1和X3选自C=O,X4选自N时,作为Cy2的取代基的R2不表示卤素原子。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体,
其中,X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C=O、NRb,且其中至少一个为C=O;
X4选自C或N,X5选自C;
M1、M2分别独立选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基,或者,M1和M2可以与所连接的原子形成3-8元环烷基;或者部分可以形成为氢原子;
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基,R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基;
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基、3-6元环烷基,R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基;
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基,R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基,或者,两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团;
L选自-NRb-、-O-、-S-;
Ra不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基;
Rb、Rc不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、C1-6烷基;
Rd不存在,或者在每次出现时,各自独立地选自氢、C1-6烷基;
n为0-2的整数;
优选地,X1为N,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为CRa,X2为N,X3为C=O;
优选地,X1为C=O,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为CRa,X2为CRa,X3为C=O;
优选地,X1为C=O,X2为CRa,X3为CRa;
优选地,X1为CRa,X2为C=O,X3为CRa;
优选地,Cy3为Y2、Y3、Y6、Y7分别独立的选自CH或N,并且至少有一个为N。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体,
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C=O、NRb,且其中至少一个为C=O;
技术研发人员:吴永谦,万中晖,
申请(专利权)人:南京药捷安康生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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