磷酸二酯酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及磷酸二酯酶抑制剂的用途，具体为通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物在制备治疗心衰疾病的药物中的用途。X

【技术实现步骤摘要】
磷酸二酯酶抑制剂的用途
本专利技术属于医药
，具体涉及通式(I)所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、异构体、氘代化合物在制备治疗哺乳动物心衰疾病的药物中的用途。
技术介绍
心力衰竭(HeatFailure，简称心衰)是一种临床综合征，其特征是由于心脏结构和/或功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和/或心内压力增高，从而导致的病理生理状态，例如呼吸困难、踝部水肿和疲乏，也可伴有体征，例如颈静脉压升高、肺部啰音和外周水肿等。根据左心室射血分数(LVEF)的测量、利钠肽水平及心脏功能异常等指标，分为射血分数保留的心衰(HFpEF，LVEF>50％)、射血分数中间值的心衰(HFmrEF，LVEF在40％-49％)和射血分数降低的心衰(HFrEF，LVEF<40％)。根据心衰时间过程或严重程度等，又分为急性心衰、慢性心衰、失代偿性心衰、前心衰阶段、前临床心衰阶段、临床心衰阶段、难治性终末期心衰阶段；纽约心脏协会(NYHA)心功能分级I级、II级、III级、IV级的心衰等。心衰的发病与异常负荷(高血压、瓣膜和心肌结构缺陷、心包和心内膜心肌病变、高输出量状态、容量负荷过重、肺部疾病)、心肌病变(缺血性心脏病、毒性损伤、免疫介导的和炎症损害、心肌浸润性病变、内分泌代谢性疾病、遗传或应激导致心肌病变等)、心律失常(心动过速、心动过缓)有关，而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、糖尿病、服用抑制心脏的药物会加重心衰。在发达国家，心衰的发病率约为成年人群的1-2％，在年龄大于70周岁的人群中，升高到10％以上。在年龄55岁时的心衰终生风险，男性为33％，女性为28％。经研究，神经内分泌系统的激活所导致的心肌重构(如心肌肥厚、心脏扩大、心脏壁变薄等)是引起心衰发生和发展的关键因素。心肌重构最初可以对心功能产生部分代偿，但随着心肌重构的加剧，心功能逐渐由代偿向失代偿转变，导致出现更明显的症状和体征。因此如何预防或逆转心脏重构成为慢性心衰的主要治疗目标之一。(中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.10.004)目前对于心衰的治疗，大部分是通过药物缓解疾病病症，而无法明显改善心脏功能，同时现有治疗药物多具有一定的副作用。同时许多现有治疗未能改善HFpEF患者的预后，也未降低病死率。而HFpEF型心衰占总心衰人数的50％左右。磷酸二酯酶(phosphodiesterass,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(cyclicguanosinemonophosphate，环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与代谢、神经传递、细胞生长和分化等生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1～PDE11)11个成员。其中，PDE9是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。经文献调研发现，在心肌细胞中，cGMP的升高可激活蛋白激酶G(PKG)，而该蛋白可起到心肌保护的作用，因此该通路是心衰治疗时的一个重要信号通路。而PDE9可选择性水解cGMP，从而降低了PKG的心肌保护作用。同时，心衰时PDE9表达量显著升高，尤其是HFpEF，因此心肌保护能力大大减弱。因此，抑制心衰患者中的PDE9可以起到心脏保护。本专利技术人对PDE9的生物功能进一步的研究，旨在探索其在治疗心衰领域中的作用。
技术实现思路
本专利技术研究了PDE9抑制剂在心衰领域的用途，研究发现，本专利技术的PDE9抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物对于心衰的治疗有显著的作用。因此，本专利技术的目的是，提供PDE9抑制剂在治疗心衰方面的新用途。本专利技术采用的技术方案如下：通式(I)所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物在制备治疗哺乳动物心衰疾病的药物中的用途，其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N，N杂原子可以任选被氧化为R3在每次出现时独立地选自氢、氘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、C3-6环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；L为键、-NH-(CH2)t-，t为0、1、2或3；环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)，N杂原子可以任选被氧化为所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；每个R1分别独立地选自氢、氘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物在制备治疗哺乳动物心衰疾病的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
20190308 CN 2019101745226;20190327 CN 2019102357221.通式(I)所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物在制备治疗哺乳动物心衰疾病的药物中的用途，



其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N，N杂原子可以任选被氧化为
R3在每次出现时独立地选自氢、氘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、C3-6环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
L为键、-NH-(CH2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)，N杂原子可以任选被氧化为所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R1分别独立地选自氢、氘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基和C1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基。


2.根据权利要求1所述的用途，其中通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、异构体和氘代化合物选自以下结构：








3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的治疗心衰疾病的药物还包括第二种或多种治疗剂。


4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述治疗心衰疾病的药物可以与药用载体制成药学上可接受的任意药物制剂。


5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的药物通过口服、肠胃外、透皮、直肠、经鼻、经肺、植入、局部给药方式施用于需要治疗的患者或受试者。


6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述心衰疾病为不同分类依据下的各种心衰，包括左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭；急性心衰、慢性心衰、失代偿性心衰；收缩性和舒张性心力衰竭；前心衰阶段、前临床心衰阶段、临床心衰阶段、难治性终末期心衰阶段；纽约心脏协会(NYHA)心功能分...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛泽娟，吴永谦，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32