烯丙基胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式I所示的烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，R

【技术实现步骤摘要】
烯丙基胺类化合物及其应用
本专利技术属于医药
，涉及烯丙基胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及包含这些化合物的药物制剂、药物组合物及其在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病中的应用。
技术介绍
氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO，semicarbaide-sensitiveamineoxidase)是一类对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，其在体内分布广泛，在细胞膜上和血浆中都有分布。在内皮细胞中，SSAO以血管粘附蛋白-1(VAP-1,Vascularadhesionprotein-1)的形式存在。目前认为其在体内的生理作用主要是参与胺的代谢，催化如甲胺和氨基丙酮等短链伯胺氧化脱氨并生成相应的醛类、过氧化氢和氨。SSAO结构中含有1个二价的铜离子，以醌基作为辅酶。SSAO没有专一的底物，以脂肪族和芳香族伯胺为主。目前尚未有SSAO/VAP-1抑制剂上市，本专利技术的SSAO/VAP-1抑制剂可用于有效地减轻多种疾病状态下与SSAO/VAP-1过表达等相关的失调状态下的症状和病变，因此具有巨大的应用前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型的SSAO/VAP-1抑制剂，此类化合物对与SSAO/VAP-1蛋白表现出很强的抑制活性，其可用于预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病。并且，本专利技术的烯丙基胺类化合物对于SSAO/VAP-1蛋白表现出优异的选择性，因此在预防和/或治疗与SSAO/VAP-1蛋白有关或由SSAO/VAP-1蛋白介导的疾病的同时，避免了其他副作用。具体而言，本专利技术提供以下技术方案。本专利技术的一个实施方案中，提供下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为“本专利技术化合物”)：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基，或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；L1为键，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下式(a)所示基团：m、n为0-3的整数，X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X4、X5、X6分别独立的选自CH或N，X7、X8分别独立的选自CH或C，当m和n＞0时，每个X3或者X4可以相同或者不同；表示在环结构中任选存在的双键部分；通过式(a)的X1、X2或X3与L1相连接；每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基磺酰基，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-O-、Cy2-C(O)-、Cy2-NH-C(O)-，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；条件是，当Cy1是时，Ra不为C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基。在一个实施例中，式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；L1为键，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下式(a-1)所示基团：m、n为0-3的整数，X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、O、NH、C＝O，X4、X5、X6分别独立的选自CH或N，当m和n＞0时，每个X3或者X4可以相同或者不同；表示在环结构中任选存在的双键部分；通过式(a-1)的X1、X2或X3与L1相连接；每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基磺酰基，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-O-、Cy2-C(O)-、Cy2-NH-C(O)-，Cy2为3-8元环烷基、4-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；条件是，当Cy1是时，Ra不为C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基。在一个实施例中，式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：/n

【技术特征摘要】
20190123 CN 2019100618789;20190326 CN 2019102315131.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：



其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基，或者与其连接的N原子一起组成任选被取代基取代的含氮5-10元杂环；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1为键，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、S(O)、-SONR’-、-SO2NR’-或-NR’CONR’，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下式(a)所示基团：



m、n为0-3的整数，X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、O、S、NH、C＝O，X4、X5、X6分别独立的选自CH或N，X7、X8分别独立的选自CH或C，当m和n＞0时，每个X3或者X4可以相同或者不同；

表示在环结构中任选存在的双键部分；

通过式(a)的X1、X2或X3与L1相连接；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基磺酰基，或未被取代或被一至多个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-O-、Cy2-C(O)-、Cy2-NH-C(O)-，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-14元杂芳基；
条件是，当Cy1是时，Ra不为C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素，且R1和R2不同时为氢；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-6烷基；
L1为键，或为-CR’R”-、-N-、-O-、-S-，R’和R”各自独立地选自氢或C1-6烷基；
Cy1为未被取代或被一至多个Ra取代的如下式(a-1)所示基团：



m、n为0-3的整数，X1、X2、X3分别独立的选自CH2、CH、N、O、NH、C＝O，X4、X5、X6分别独立的选自CH或N，当m和n＞0时，每个X3或者X4可以相同或者不同；

表示在环结构中任选存在的双键部分；

通过式(a-1)的X1、X2或X3与L1相连接；
每个Ra独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、氨基磺酰基，或未被取代或被一至多个Rb取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、Cy2-、Cy2-C1-6烷基、Cy2-C1-6烷氧基、Cy2-O-、Cy2-C(O)-、Cy2-NH-C(O)-，Cy2为3-8元环烷基、4-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
每个Rb独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、3-8元环烷基、5-10元杂环基、苯基、5-10元杂芳基；
条件是，当Cy1是时，Ra不为C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基。


3.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32