本发明专利技术涉及一种达比加群酯中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱试剂催化下，下式化合物Ⅲ与羟胺加成得到化合物Ⅱ；(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ置于有机溶剂中，在催化剂作用下进行氢化还原反应，得到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物3‑(2‑(((4‑甲脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑N‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺基)丙酸乙酯。本发明专利技术以化合物Ⅲ为起始反应物，通过加成反应得到化合物Ⅱ，避免了使用大量氯化氢气体制备亚胺酯盐酸盐；通过氢化还原化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成，具有较高的工业化发展前景。
【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯中间体的制备方法
本专利技术涉及药物中间体的制备
，具体指一种达比加群酯中间体3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
达比加群酯(英文名：Dabigatranetexilate)化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。它是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)，2010年在美国上市，2013年3月通过CFDA进口注册认证，并于2013年在国内上市。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药。达比加群酯是现有技术中已知的，并且首次公开于国际专利申请WO98/37075中。制备达比加群酯的方法也可自国际申请WO2006/000353或Hauel等人的文章(J.Med.Chem.，2002，45，1757ff)中获知。除国际专利申请WO98/37075和WO2006/000353外，WO2007/071742Al和WO2007/071743Al也公开了达比加群酯的制备方法。目前有文献利用腈化合物和羟胺加成得到酰胺肟化合物再还原得到咪化合物，但针对达比加群类似物，并无文献指出可利用该方法制备达比加群中间体。目前有文献在还原酰胺肟的过程中，利用甲酸胺作为氢源同时使用氮气保护，但这导致整体操作过程繁琐。化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯是合成达比加群酯的极其重要的中间体，以该中间体与氯甲酸正己酯合成达比加群酯是普遍合成达比加群酯方法的最后一步。根据现有技术中公开的方法，制备化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，是由取代的苄腈在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应至完全，蒸馏溶剂，然后加入少量乙醇溶解，再加入碳酸铵反应4小时，脱溶，柱纯化得到产物，收率为80％。此方法需要用到大量氯化氢气体，大规模制备时操作十分不便，易造成严重污染，且该方法的反应时间长，通常需要数天，反应不彻底，并且产物分离纯化困难，需要使用柱层析，收率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种操作步骤简单、反应时间短、对环境友好且收率高的达比加群酯中间体的制备方法。本专利技术的目标产物化合物达比加群酯中间体为3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，是合成达比加群酯的极其重要的中间体，以该中间体与氯甲酸正己酯合成达比加群酯是普遍合成达比加群酯方法的最后一步。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在碱试剂催化下，下式化合物Ⅲ与羟胺加成得到化合物Ⅱ，(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ置于有机溶剂中，在催化剂作用下进行氢化还原反应，得到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，在本专利技术中，步骤(1)中所述的加成反应过程为：将化合物Ⅲ置于有机溶剂中，在30～70℃下反应3～5h。优选地，步骤(1)和/或步骤(2)中的有机溶剂选自C1-8的低级脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。优选地，步骤(1)中所述的羟胺的用量为1.0～2.0当量。优选地，步骤(2)中氢化还原反应的反应温度为20～60℃，反应时间为2～20h。优选地，步骤(2)中所述催化剂为雷尼镍、钯碳、二氧化铂中的一种，催化剂的用量为底物质量的5％～50％。在本专利技术中，步骤(1)中的碱试剂可以是有机碱也可以是无机碱。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术以化合物Ⅲ为起始反应物，通过加成反应得到化合物Ⅱ，避免了使用大量氯化氢气体制备亚胺酯盐酸盐；通过氢化还原化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成，具有较高的工业化发展前景。附图说明图1为本专利技术实施例1中化合物Ⅰ的13CNMR图。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1：本实施例达比加群酯中间体的制备方法包括以下步骤：(1)将化合物Ⅲ加成得到化合物Ⅱ在装有温度计和机械搅拌器的1000mL四口瓶中，加入0.1moL的化合物Ⅲ即3-[[[2-{(4-氰基苯基)氨基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基])吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯和250mL甲醇，再加入25mL三乙胺和10g盐酸羟胺，在50～55℃下反应3小时，TCL检测反应完全后降至室温，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体49.7g，该类白色固体为化合物Ⅱ，收率为90％。(2)氢化还原化合物Ⅱ得到目标产物化合物Ⅰ向500mL高压釜中加入26g的N-[[2-[[[4-(甲酰胺肟)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯盐酸盐(化合物Ⅱ)，加入300mL甲醇搅拌溶清，加入洗涤后的雷尼镍5g，通氢气1.5MPa(先吹扫，后密闭)，50℃反应4h，TCL监测反应完成后，将混合物过滤，减压浓缩滤液，加入100mL异丙醇结晶，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体22.7g，该类白色固体为化合物Ⅰ，收率为89.7％，13CNMR表明结构正确，如图1所示：13CNMR(101MHz,CD3OD)，横坐标表示化学位移(单位ppm)，纵坐标表示吸收峰强度，各吸收峰表示的基团如下，δ(ppm)＝171.83(-C＝O),δ(ppm)＝171.71(COOC2H5),δ(ppm)＝165.65(-CNHNH2),δ(ppm)＝155.79(Py-C),δ(ppm)＝153.67(Ar-C),δ(ppm)＝153.22(Imidazole-C),δ(ppm)＝148.57(Py-C),δ(ppm)＝140.28(Imidazole-C),δ(ppm)＝138.08(Imidazole-C),δ(ppm)＝137.28(Pr-C),δ(ppm)＝129.81(Ar-C),δ(ppm)＝129.31(Ar-C),本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)在碱试剂催化下，下式化合物Ⅲ与羟胺加成得到化合物Ⅱ，/n
【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在碱试剂催化下，下式化合物Ⅲ与羟胺加成得到化合物Ⅱ，
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ置于有机溶剂中，在催化剂作用下进行氢化还原反应，得到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，
2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的加成反应过程为：将化合物Ⅲ置于有机溶剂中，在30～70℃下反应3～5h。
3.根据权利要求2所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，阮张寅，周国斌，黄想亮，刘文金，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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