一种新型肾素抑制剂制造技术

一种含吡咯烷‑3‑甲酸‑3‑哌啶酯结构的新型肾素抑制剂，可用于治疗与阻断RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。具体涉及一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
一种新型肾素抑制剂
本专利技术涉及一种新型肾素抑制剂。本专利技术尤其涉及吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物、制备方法、尤其是作为肾素抑制剂的作用。
技术介绍
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)慢性持续激活是心血管疾病、肾脏病、糖尿病发生与发展的重要因素。因此，RAAS已成为干预上述疾病的主要病理生理目标。阻断RAAS的病理生理作用可以从三个位点进行：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)减少血管血管紧张素原向血管紧张素I(AngI)的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻断血管紧张素Ⅱ(Ang11)的作用；肾素抑制剂则从源头上阻断RAAS有效减少AngI、AngII的生成。既往研究表明，ACEI或ARB阻断RAAS会导致血浆肾素活性的代偿性增加和AngI的蓄积，反过来激活RAAS出现“血管紧张素Ⅱ“逃逸现象”。而抑制肾素可以阻滞并降低整个RAAS活性，能够成为潜在获益的合理治疗措施。肾素是一种门冬氨酸蛋白酶，主要由肾脏球旁细胞合成，具有物种特异性。肾脏球旁细胞首先合成无生物活性的前肾素(prorenin)，再经过细胞内的加工，去掉若干氨基酸转变成为单链活性肾素，贮存在分泌颗粒内，在受到外界刺激时，释放到血液或组织中。RAAS慢性激活状态促使前肾素加速换为肾素。肾素释放受以下因素影响：低血压、低钠血症或体内容量减少可刺激肾脏球旁细胞释放肾素；肾脏交感神经兴奋(经肾脏β1受体介导)增加肾素释放；血管紧张素Ⅱ通过AT受体负反馈抑制肾素释放。以前认为肾素只有催化血管紧张素原水解产生AngI的功能。然而，随着肾素受体的发现，认识到肾素除了以游离形式发挥酶活性作用，促进血管紧张素产生外，又触发有别于血管紧张素Ⅱ受体信号的新信号传导路径。当肾素与肾素受体结合后，催化血管紧张素原水解产生AngI的能力明显增强。近年发现无活性的前肾素也能与肾素受体结合，发生构型改变，具有与肾素同样的酶活性。因此，肾素受体已更名为前肾素/肾素受体。前肾素/肾素受体广泛分布于肾脏、心脏、肝脏、胰腺、胎盘、视网膜、血管平滑肌细胞等组织。前肾素和前肾素/肾素受体结合激活有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶ERK1(p44)和ERK2(p42)磷酸化，上调促纤维化分子如转化生长因子β(TGF-β)、纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)、I型胶原和纤维连接蛋白的表达，兴奋p38MAP激酶/热休克蛋白27路径，导致肌动蛋白动力改变。这些独立于AngⅡ机制外的肾素受体激活导致组织纤维化和细胞肥大，可引起心血管和肾脏病变。近来，有效阻滞RAAS的ACEI和ARB在高血压、冠心病、心肌梗死、糖尿病肾病以及收缩功能不全性心力衰竭等疾病中获得广泛应用。但是ACEI或ARB治疗后，由于负反馈作用使肾素活性急剧增加，出现血管紧张素Ⅱ和醛固酮逃逸现象。试图通过联合ACEI和ARB治疗全面强化阻滞RAAS，但未发现显著的临床效果。肾素是RAAS起始和限速的蛋白酶，肾素活性是调节整个RAAS状态的关键环节，起着调节血压及心血管功能的作用。直接抑制肾素活性能抵消ACEI或ARB引起的代偿性肾素活性增加，并且极少干扰其他生理途径，达到全面强化阻滞RAAS。虽然在国际公开第06/069788号中公开了3,4-取代哌啶化合物用于肾素抑制剂的制作中。然而，在该公开专利中没有涉及到吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物的细节。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有优异的肾素抑制作用的新型化合物。本专利技术涉及一种新型肾素抑制剂，尤其涉及通式(I)的取代吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类衍生物，或其药学上可接受的盐。式中：R可表示为：1)氢原子；2)C1-C6的烷基；3)C1-C6的烯基；4)C3-C6的环烷基；5)苯基或取代苯基；6)苄基或取代苄基；7)吡啶基或取代吡啶基；8)喹啉基或取代喹啉基；9)吲哚基或取代吲哚基。R1可表示为1)C1-C4的直链烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的吡咯并吡啶基、12)苯并异恶唑基或取代的苯并异恶唑基、13)二氢吲哚基或取代的二氢吲哚基、14)喹唑啉基或取代的喹唑啉基、15)二氢喹唑啉基或取代的二氢喹唑啉基、16)呋喃并吡啶基或取代的呋喃并吡啶基、17)异喹啉基或取代的异喹啉基、18)吡咯并嘧啶基或取代的吡咯并嘧啶基、19)四氢喹啉基或取代的四氢喹啉基、20)四氢吲唑基或取代的四氢吲唑基、21)四氢环戊二烯并吡唑基或取代的四氢环戊二烯并吡唑基、22)可以被取代的吡咯基、23)咪唑基或取代的咪唑基、24)吡唑基或取代的吡唑基、25)吡咯基或取代的噻吩基、26)噻唑基或取代的噻唑基、27)三唑基、28)嘧啶基、29)吡嗪基或取代的吡嗪基、30)咪唑并吡啶基或取代的咪唑并吡啶基、31)吡咯并吡嗪基、32)氢原子。所述取代的基团可以选自如下1)～12)中一种或两种相同或不同的基团，即：1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)烷氧基；5)酰基；6)氰基；7)酯基；8)环烷基；9)氨基；10)磺酰基；11)硝基；12)卤素其中卤素为氟、氯、溴和碘。R2可表示为1)C1-C4的直链烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的吡咯并吡啶基、12)苯并异恶唑基或取代的苯并异恶唑基、13)二氢吲哚基或取代的二氢吲哚基、14)喹唑啉基或取代的喹唑啉基、15)二氢喹唑啉基或取代的二氢喹唑啉基、16)呋喃并吡啶基或取代的呋喃并吡啶基、17)异喹啉基或取代的异喹啉基、18)吡咯并嘧啶基或取代的吡咯并嘧啶基、19)四氢喹啉基或取代的四氢喹啉基、20)四氢吲唑基或取代的四氢吲唑基、21)四氢环戊二烯并吡唑基或取代的四氢环戊二烯并吡唑基、22)可以被取代的吡咯基、23)咪唑基或取代的咪唑基、24)吡唑基或取代的吡唑基、25)吡咯基或取代的噻吩基、26)噻唑基或取代的噻唑基、27)三唑基、28)嘧啶基、29)吡嗪基或取代的吡嗪基、30)咪唑并吡啶基或取代的咪唑并吡啶基、31)吡咯并吡嗪基、32)氢原子。所述取代的基团可以选自如下1)～12)中一种或两种相同或不同的基团，即：1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)烷氧基；5)酰基；6)氰基；7)酯基；8)环烷基；9)氨基；10)磺酰基；11)硝基；12)卤素其中卤素为氟、氯、溴和碘。R3可表示为：1)氢原子；2)C1-C6的烷基；4)C3-C6的环烷基；5)被取代的苄基。本专利技术的通用制备方法包括以下步骤：步骤一：在低温的条件下，向反应器本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下所示的化合物(I)或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.如下所示的化合物(I)或其药学上可接受的盐：



其中
R可表示为：1)氢原子；2)C1-C6的烷基；3)C1-C6的烯基；4)C3-C6的环烷基；5)苯基或取代苯基；6)苄基或取代苄基；7)吡啶基或取代吡啶基；8)喹啉基或取代喹啉基；9)吲哚基或取代吲哚基。
R1可表示为1)C1-C4的烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的吡咯并吡啶基、12)苯并异恶唑基或取代的苯并异恶唑基、13)二氢吲哚基或取代的二氢吲哚基、14)喹唑啉基或取代的喹唑啉基、15)二氢喹唑啉基或取代的二氢喹唑啉基、16)呋喃并吡啶基或取代的呋喃并吡啶基、17)异喹啉基或取代的异喹啉基、18)吡咯并嘧啶基或取代的吡咯并嘧啶基、19)四氢喹啉基或取代的四氢喹啉基、20)四氢吲唑基或取代的四氢吲唑基、21)四氢环戊二烯并吡唑基或取代的四氢环戊二烯并吡唑基、22)可以被取代的吡咯基、23)咪唑基或取代的咪唑基、24)吡唑基或取代的吡唑基、25)吡咯基或取代的噻吩基、26)噻唑基或取代的噻唑基、27)三唑基、28)嘧啶基、29)吡嗪基或取代的吡嗪基、30)咪唑并吡啶基或取代的咪唑并吡啶基、31)吡咯并吡嗪基、32)氢原子。
R2可表示为1)C1-C4的烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张聿，
申请(专利权)人：浙江奚态生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33