制备磺胺类药物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备磺胺类药物的方法，所述磺胺类药物是Bcl‑2/Bcl‑xL的抑制剂，包括化合物(3R)‑1‑(3‑(4‑(4‑(4‑(3‑(2‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑4‑甲磺酰基‑5‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑5‑氟苯基)哌嗪‑1‑基)‑苯氨基磺酰)‑2‑三氟甲磺酰基‑苯胺基)‑4‑苯硫基‑丁基)‑哌啶‑4‑羟基，本发明专利技术还涉及用于制备所述磺胺类药物的中间体，新的终产物及其治疗用途、制药用途。

【技术实现步骤摘要】
制备磺胺类药物的方法
本专利技术涉及一种制备磺胺类药物的方法，所述磺胺类药物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羟基，本专利技术还涉及用于制备所述磺胺类药物的中间体，新的终产物及其制药用途。
技术介绍
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羟基(以下简称为化合物1)是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下化合物1是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见US8691184B)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、肾癌和皮肤癌；淋巴系的造血肿瘤；骨髓系的造血肿瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤；间质来源的肿瘤；和其它肿瘤。专利US8691184B(以下简称为专利1)公开了制备化合物1的方法，使用了危险的试剂、例如n-BuLi，且需苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，存在安全隐患，产生有毒副产物，造成环境污染，采用易于污染环境的溶剂，成本较高，周期较长，总产率较低，也限制批量产能。化合物1通过高效液相制备获得，成本高，不适合扩大生产。因此，迫切需要一种适于扩大生产的制备化合物1的方法，以解决现有技术中存在的技术问题，所述方法能够避免使用危险的试剂、例如n-BuLi以及Pd/C和苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，不产生或少产生有毒副产物，不适用或减少使用易于污染环境的溶剂，减少了有机溶剂废液的排放，减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种制备磺胺类药物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法，所述方法可以避免使用危险的n-BuLi以及Pd/C和苛刻的温度控制条件、例如-78℃的低温条件，采用更安全的试剂，例如用铁粉、Raney-Ni还原条件替代危险的Pd/C还原，不采用或者减少采用苛刻的温度控制条件、例如，例如-78℃的低温条件，不产生或少产生有毒副产物，不适用或减少使用易于污染环境的溶剂，减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。本专利技术人令人意外地发现，通过采用2种特定的制备方法(即下文所述方法I和方法II)，可以减少或不采用柱层析纯化，减少或不采用液相纯化和冻干操作，降低成本，缩短周期，提高产率，提高批量产能。本专利技术基于此发现而得以完成。具体地说，本专利技术第一方面涉及一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，1.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，R1是SO2R’，R2是C1-C4烷基，R3是C1-C4烷基，R4是卤素，R5是卤素，R6选自H、卤素、C1-C4烷基，R7是羟基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，Rb是氢或C1-C4烷基，n、r和s各自独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，R’是C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，所述方法包括以下步骤：1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。2.上述第1项的方法，其中C1-C4烷基选自甲基、丙基或异丙基；卤素选自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基为叔丁氧基羰基。3.上述第1项的方法，包括：步骤1)中，相对于式1化合物1摩尔当量，式2化合物是约1.5至3.0eq，在催化剂例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，例如约2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂例如DMF中进行。4.上述第1项的方法，其中，式1化合物的制备包括以下步骤：1’)使式1’化合物与式2’化合物反应生成式1化合物式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；5.上述第4项的方法，包括以下特征的一个或多个：步骤1’)中，式2’化合物相对于式1’化合物1摩尔当量是约1.5至3.0eq；步骤1’)中，在一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物、优选四氢呋喃、或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行；步骤1’)中，在有机碱的存在下进行；步骤1’)中，在温度约-10℃至10℃的范围进行。6.上述第4或5项的方法，包括以下特征的一个或多个：式1’化合物的制备包括以下步骤：1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物式1”中R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；式2”中的R1、R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；2”)使式2”化合物生成式1’化合物。7.上述第6项的方法，包括以下特征的一个或多个：步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，与烷基磺酸盐(例如R1Na)的用量是约10至15eq；步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在约80-110℃进行；步骤2”)中，采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；步骤2”)中，在极性溶剂例如四氢呋喃中进行。8.上述第6或7项的方法，包括以下特征的一个或多个：式1”化合物的制备包括以下步骤：1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，式1”’中R5如上述式(I)中所定义；式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；式5”’中的R2，R4和R5如上述式(I)中所定义；3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，/n

【技术特征摘要】
20190104 CN PCT/CN2019/0705141.一种制备具有以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，



其中，
R1是SO2R’，
R2是C1-C4烷基，
R3是C1-C4烷基，
R4是卤素，
R5是卤素，
R6选自H、卤素、C1-C4烷基，
R7是羟基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，
Rb是氢或C1-C4烷基，
n、r和s各自独立地是1、2、3、4、5或6，优选的是，r和s都是2而n是3、4或5，更优选的是，n、r和s都是2，
R’是C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基，
X是碳或氮，当X是氮时，则Rb是H，
所述方法包括以下步骤：
1)使式1化合物与式2化合物反应，生成式I化合物



式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；



式中，R6，R7，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定义。


2.根据权利要求1的方法，其中C1-C4烷基选自甲基、丙基或异丙基；卤素选自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基为叔丁氧基羰基。


3.根据权利要求1的方法，包括：
步骤1)中，相对于式1化合物1摩尔当量，式2化合物是约1.5至3.0eq，在催化剂例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，例如约2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有机溶剂例如DMF中进行。


4.根据权利要求1的方法，其中，
式1化合物的制备包括以下步骤：
1’)使式1’化合物与式2’化合物反应生成式1化合物



式中，R1，R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；





5.权利要求4的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1’)中，式2’化合物相对于式1’化合物1摩尔当量是约1.5至3.0eq；
步骤1’)中，在一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物、优选四氢呋喃、或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中进行；
步骤1’)中，在有机碱的存在下进行；
步骤1’)中，在温度约-10℃至10℃的范围进行。


6.权利要求4或5的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1’化合物的制备包括以下步骤：
1”)使式1”化合物与烷基磺酸盐(例如R1Na)生成式2”化合物



式1”中R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；



式2”中的R1、R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
2”)使式2”化合物生成式1’化合物。


7.权利要求6的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，与烷基磺酸盐(例如R1Na)的用量是约10至15eq；
步骤1”)中，相对于式1”化合物1摩尔当量，在催化剂例如金属碘化物是约0.5至1.0eq，L-脯氨酸约1.0-1.3eq，碱金属氢氧化物的存在下，和/或在有机溶剂中，在约80-110℃进行；和/或
步骤2”)中，采用催化剂，选自雷尼镍、铁粉；
步骤2”)中，在极性溶剂例如四氢呋喃中进行。


8.权利要求6或7的方法，包括以下特征的一个或多个：
式1”化合物的制备包括以下步骤：
1”’)使式1”’化合物与式2”’化合物反应，生成式3”’化合物，



式1”’中R5如上述式(I)中所定义；



式2”’中的R2如上述式(I)中所定义；



式3”’中的R2和R5如上述式(I)中所定义；
2”’)使式3”’化合物与式4”’化合物反应，生成式5”’化合物，



式4”’中的R4如上述式(I)中所定义；



式5”’中的R2，R4和R5如上述式(I)中所定义；
3”’)使式5”’化合物与式6”’化合物反应，生成式7”’化合物，



式6”’中的R3如上述式(I)中所定义；



式7”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
4”’)使式7”’化合物生成式8”’化合物，



式8”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
5”’)使式8”’化合物生成式9”’化合物，



式9”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
6”’)使式9”’化合物生成式10”’化合物，






式10”’中的R2，R3，R4和R5如上述式(I)中所定义；
7”’)使式10”’化合物生成式1”化合物。


9.权利要求8的方法，其中，式1”’，式3”’，式5”’和式7”’中，R5取代在苯环上的间位，或R5和Br都取代在苯环上的间位。


10.权利要求8或9的方法，包括以下特征的一个或多个：
步骤1”’)中，式1”’化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭明，温剑锋，吴天助，陆惠荣，许峰，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32