可溶性环氧化物水解酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术的特征是具有可溶性环氧化物水解酶抑制活性的化合物。本发明专利技术的化合物，单独或与其它药用活性剂组合，可用来治疗或预防各种医学病症，如心血管疾病、呼吸道疾病、炎症，和糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
可溶性环氧化物水解酶抑制剂及其用途本申请是申请日为2015年8月26日，申请号为201580046202.2，专利技术名称为“可溶性环氧化物水解酶抑制剂及其用途”的专利技术专利的分案申请。专利技术背景可溶性环氧化物水解酶(sEH)是参与将环氧二十碳三烯酸(EETs)转化为二羟基二十碳三烯酸(DHETs)的酶。各种研究已表明EETs具有消炎特性，且因此已提出sEH抑制剂可能在COPD、心血管疾病，和甚至在糖尿病中具有有益的作用。因此，存在对抑制sEH的新化合物和使用这样的化合物的治疗方法的需求。专利技术概述本专利技术的特征是具有下式的化合物：式I其中X1或X2之一是N，而另一个是CH；R1是氢、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、羟基、卤素、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基、–C(O)NHR4；和R4是氢、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：。在其它实施方案中，R3是-C(O)NHR4。在某些实施方案中，R4是C3-C10碳环基(如环己基)或C6-C10芳基C1-C6烷基(如苄基)。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基(如甲基)。在其它实施方案中，X1是N和X2是CH。在某些实施方案中，X1是CH和X2是N。在一些实施方案中，R1是C2-C9杂环基C1-C6烷基(如吡唑基乙基例如，吡唑-1-基乙基)。在另一方面，本专利技术的特征是具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术的特征是包含任何前述化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗心血管疾病(如高血压、心脏肥大、动脉硬化、冠状动脉钙化、冠心病、局部缺血，或再灌注损伤)的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗癌症的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。非限制的示例性癌症包括白血病，包括急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)，和B-细胞幼淋巴细胞性白血病(B-PLL)；淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，如B-细胞淋巴瘤(如弥漫性大B-细胞淋巴瘤(如纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤和血管内大B-细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(如复发性或难治性)、边缘区B-细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，和淋巴瘤样肉芽肿)；骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、局部化骨髓瘤，和髓外骨髓瘤；和其它癌症，如胰腺瘤，包括胰腺外分泌肿瘤(如导管腺癌、印戒细胞癌(signetringcellCarcinomas)、肝样癌、胶质癌、未分化癌，和具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌)、胰腺囊性肿瘤(如粘液性囊腺瘤、浆液性囊腺瘤，和粘液性导管扩张)、胰腺神经内分泌肿瘤(如胰岛瘤、胰高血糖素瘤、促胃液素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)，和生长抑素瘤(somatostatinoma))、胰腺乳头状囊性肿瘤、胰腺淋巴瘤，和胰腺腺泡细胞瘤，或在此描述的任何肿瘤。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗疼痛的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗呼吸道疾病(如阻塞性肺病例如，慢性阻塞性肺病)的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗炎症(如，与类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’ssyndrome)、冠状动脉疾病、周围血管性疾病、高血压、阿尔茨海默氏病及其变体、红斑狼疮、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、良性前列腺肥大有关的炎症)的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在任何前述方法的一些实施方案中，受试者是吸烟者。在任何前述方法的其它实施方案中，受试者是肥胖者。在另一方面，本专利技术的特征是增加受试者中的环氧二十碳三烯酸水平的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是降低受试者中的二羟基二十碳三烯酸水平的方法。这种方法包括给予受试者有效量的任何前述化合物或药用组合物。在另一方面，本专利技术的特征是抑制细胞中的可溶性环氧化物水解酶的方法。这种方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或药用组合物接触。在另一方面，本专利技术的特征是增加细胞中的环氧二十碳三烯酸水平的方法。这种方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或药用组合物接触。在另一方面，本专利技术的特征是降低受试者中的二羟基二十碳三烯酸水平的方法。这种方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或药用组合物接触。化学术语需要理解在此使用的术语是为了描述具体实施方案的目的，而不意味着是限制。如本文所用的术语“酰基”代表氢或如在此定义的烷基，其通过如在此定义的羰基连接于母体分子基团，且由甲酰基(即，甲醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基，和丁酰基举例说明。示例性的未取代的酰基包括从1至6、从1至11，或从1至21个碳。如本文所用的术语“烷基”指1-20个碳原子(如1-16个碳原子、1-10个碳原子，或1-6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。亚烷基是二价烷基。如本文所用的术语“烯基”，单独或与其它基团组合，指具有碳-碳双键和具有2-20个碳原子(如，2-16个碳原子、2-10个碳原子、2-6，或2个碳原子)的直链或支链烃残基。如本文所用的术语“炔基”，单独或与其它基团组合，指具有碳-碳三键和具有2-20个碳原子(如，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
20140828 US 62/0432751.一种具有以下结构的化合物：



式I
其中X1或X2之一是N，而另一个是CH；
R1是氢、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢、羟基、卤素、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基、–C(O)NHR4；和
R4是氢、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C10碳环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C2-C9杂环基、C2-C9杂环基C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

。


3.权利要求1或2的化合物，其中R3是-C(O)NHR4。


4.权利要求3的化合物，其中R4是C3-C10碳环基或C6-C10芳基C1-C6烷基。


5.权利要求4的化合物，其中R4是C3-C10碳环基。


6.权利要求5的化合物，其中所述C3-C10碳环基是环己基。


7.权利要求4的化合物，其中R4是C6-C10芳基C1-C6烷基。


8.权利要求7的化合物，其中所述C6-C10芳基C1-C6烷基是苄基。


9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2是C1-C6烷基。


10.权利要求9的化合物，其中所述C1-C6烷基是甲基。


11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中X1是N和X2是CH。


12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中X1是CH和X2是N。


13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R1是C2-C9杂环基C1-C6烷基。


14.权利要求13的化合物，其中所述C2-C9杂环基C1-C6烷基是吡唑基乙基。


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【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，AD基夫，C杜梅林，
申请(专利权)人：X化学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US