【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用。技术背景免疫系统在控制和清除如癌症之类的疾病中扮演着非常重要的角色。然而肿瘤细胞常常能够发展出逃逸或抑制免疫系统的监控的策略来促进自己的恶性生长。其中一个很重要的机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制的免疫检查点分子的表达。阻断免疫检查点分子比如的信号通路，已经被证明是非常有希望而有效的治疗手段。程序性细胞死亡分子1又被称为00279,是表达在活化丁细胞，自然杀伤丁细胞，：6细胞以及巨噬细胞表面的一种受体分子，它的结构包含了一个胞外的免疫球蛋白可变区类似的结构域，一个跨膜区域和一个胞内区域，其中胞内区域包含着两个磷酸化位点，位于基于免疫受体酪氨酸激酶的抑制域和基于免疫受体酪氨酸激酶的转换域，的信号通路。它们在表达谱上有所不同。蛋白在巨噬细胞和树突状细胞中在脂多糖(1^5)和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子处理之后会上调，在丁细胞和：6细胞经过丁细胞受体和：6细胞受体信号通路的刺激之后也会有上调。它还在几乎所有的肿瘤细胞中有高表达，并且在干扰素(^)刺激之后会有表达的上调，实际上，肿瘤的表达状态被认为在多种肿瘤种类中具有预后的相关性的表达，相反地，是较为集中的，主要表达在树突状细胞上。当0-1表达的I细胞和其配体表达的细胞接触之后，那些抗原刺激之后的功能性活动，比如细胞增殖，细胞因子释放以及细胞裂解活性都被抑制了。因此，和其配体的相互作用在...
【技术保护点】
权利要求书 /n 1.式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐: /n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180205 CN 2018101114135;20180713 CN 201810770644权利要求书
1.式（I）化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐:
（I）
其中，
环八选自5-7元芳环或5-7元杂芳环；
1、2、3各自独立地选自（：（1111）或
1、112各自独立地选自氢、氘、羟基、（：1.10烷基、（：2.10链烯基、（：2.10链炔基、〇3-10环焼基、（¾-10环焼基（^1-8焼基、3-10兀杂环基、3-10兀杂环基（^1-8焼基、〇5-10芳基、〇5-10芳基〇1-8焼基或5-10元杂芳基，或者，III与112和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、〇1-10烷基、（：2烷基、氘取代
烷基、（：3.10环烷基、3-10元杂
-0〇-8-8（0）（=1^-117）1¾、- 〇-8~^=8（0）1¾111〇、
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＜：（）烷基、〇2-10链稀基、〇2-10链块基、取代（^1-10焼基、気取代（^1-10焼基、（^3-10环焼基、3-10元杂环基、〇5-10芳基、5-10兀杂芳基、-〇0-8-8（〇）12、-〇0-8-〇-1^13、-〇0-8-（^（〇）〇1^13、-〇0-8-（^（〇）1^14、
-（］¾-8-0-（^（0）1^14、-（^。-8-1''¾151^16、_（］¾-8-（^（=］''¾15）1^14、。-8-］''1'［（1^15）-（^（=］''¾16）1^14、
-（：0-8-（：（〇11151116或-〇0-8-15）-（：（0）1114的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、（^40烷基、&-1（）链烯基、&-1（）链炔基、卤
-Co-8-C（0）NRl5Rl6,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、（：1.10烷基、（：2.10链烯基、（：2.10链炔基、卤取代
烷基、氘取代
烷基、〇3-10环焼基、3-10元杂环基、5-1〇芳基、5-10元杂芳基、-〇0-8-8（〇）12、-0〇-8-0-1113、
-（］¾-8-（^（0）01^13、-〇）-8-（^（0）1^14、-〇）-8-〇-（^（0）1^14、-（^0-8-1''¾151^16、-〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8-^^（15）-（：（=服16）1114、-（：。-8-（：（0）服151116或_（：。-8-15）-（：（0）1114的取代基所取代；每个¾各自独立地选自氢、氘、（：1.10烷基、（：2.10链烯基、（：2.10链炔基、（：3.10环烷基、3-10兀杂环基、〇5-1〇芳基、5-10兀杂芳基、-0〇-8-8（0）12、-0〇-8-（^（0）01^13、-0〇-8-（^（0）1^14或-〇0-8-（：（〇）皿151116,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、¾素、氰基、硝基、叠氮基、（：1烷基、氘取代
烷基、〇3-10环焼基、
-8（〇）12、-0〇-8-0-1113、
-（］¾-8-（^（0）01^13、-〇）-8-（^（0）1^14、-〇）-8-〇-（^（0）1^14、-（^0-8-1''¾151^16、-〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8-^^（15）-（：（=服16）1114、-（：。-8-（：（0）服151116或_（：。-8-15）-（：（0）1114的取代基所取代；
¾、1110各自独立地选自氢、氘、羟基、（：1.10烷基、（：2.10链烯基、（：2.10链炔基、〇3-10环焼基、3-10元杂环基、〇5-10芳基或5-10元杂芳基，或者，1¾与1^10和其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、卤素、氰基、硝基、叠氮基、（：1.1〇烷基、（：2.10链烯基、（：2.10链炔基、卤取代
烷基、氘取代
焼基、（^3-10环焼基、3-10兀杂环基、〇5-10芳基、5-10兀杂芳基、-〇0-8-8（〇）12、-〇0-8-〇-1^13、
-（］¾-8-（^（0）01^13、-〇）-8-（^（0）1^14、-〇）-8-〇-（^（0）1^14、-（^0-8-1''¾151^16、-〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8-^^（15）-（：（=服16）1114、-（：。-8-（：（0）服151116或_（：。-8-15）-（：（0）1114的取代基所取代；
每个1^各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、（^40烷基、&.1〇链稀基、〇2-10链炔基、（^3-10环焼基、3-10元杂环基、5-10芳基、5-10元杂芳基、-〇0-8-8（〇＞1112、
-（^0-8-0-1^13、-〇0-8-（^（〇）〇1^13、-〇0-8-（^（〇）1^14、-〇0-8_〇-（^（〇）1^14、-〇0-8-1''¾151^16、
-（：0-8-（：（=徽15）1114、-〇0-8-15）-（：（=徽16）1114、-〇0-8-（：（〇）徽151116或-〇0-8-15）-（：（0）1114，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＜：（）烷基、〇2-10链稀基、〇2-10链块基、取代（^1-10焼基、気取代（^1-10焼基、（^3-10环焼基、3-10元杂环
素、轻基、幾基、
焼基、
焼氧基、（¾-1〇环焼基、（¾-1〇环焼氧基、3-10兀杂环基、
基、芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、幾基、氨基、
焼基、
焼氧基、（¾-1〇环焼基、（¾-1〇环焼氧基、3-10兀杂环基、3-10元杂环氧基、〇5-10芳基、匚5-1〇芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或
的取代基所取代；
每个1114各自独立地选自氢、氘、羟基、烯基、〇2-10链炔基、环烷基、
环烷氧基、3-10
芳基、〇5-1〇
-151116的取代基所取代；
每个1115、16各自独立地选自氢、氘、羟基、烷氧基烷基、（：2.10链烯基、
6-1（）链炔基、（：3-1（）环烷基、3-10元杂环基、
5-10元
基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或。^^烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多烷基、（：2-10链烯基、（：2-10链炔基、卤取代
烷基、氘取¾-1〇环焼基、（¾-1〇环焼氧基、3-10兀杂环基、3-10兀杂环氧
5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单焼基氨基、二烷基氨基或
烷酰基的取代基所取代；
或者，1115、1^16和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、（:烷基、&.1（）链烯基、（：2.1〇链块基、取代Cl.lt）焼基、気取代Cl.lt）焼基、Cl.lt）焼氧基、C3.lt）环焼基、C3.lt）环焼氧基、
3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、5-1〇芳基、匚5-1〇芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷酰基的取代基所取代；
各111独立地为0、1、2或3;
各!·独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式（I）化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，1、2、3各自独立地选自（：（1111）或
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、（^.4烷基、（：2.4链烯基、&.4链炔基、
优选的，每个1^各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代；更优选的，每个1^各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、环丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑或甲氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的式（I）化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，¾选自氢、氘、卤素、氰基、（^.4烷基、&.4链烯基、&.4链炔基、（：3.8环烷
多个选自氘、卤素、氰基、（^-4烷基、&-4链烯基、&-4链炔基、卤取代（^-4烷基、氘取
优选的，¾选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
更优选的，¾选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、氰甲基、氨甲基、环丙甲基、甲氧甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、甲氧基、三氘甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，¾、114各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、(：1.4烷基、〇2.4链烯基、〇2-4链
直接相连的碳原子一起形成3-8元环焼基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、(^-4烷基、(：2-4链烯基、&-4链炔基、卤取代(^-4烷基、氘取
优选的，¾、114各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，或者，¾与114和其直接相连的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
更优选的，¾、114各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、环丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑或甲氧基，或者，¾与114和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基或3-氮杂环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，¾选自氢、氘、卤素、氰基、(^.4烷基、&.4链烯基、&.4链炔基、(：3.8环烷
-(：0-4-^^(15)-(：(=服16)1114、-〇0-4-(：(〇)服151116或-〇0-4-15)-(：(0)1114，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、(^.4烷基、&.4链烯基、&.4链炔基、卤取代(^-4焼基、気取代(^1-4焼基、(¾.8环焼基、3-8兀杂环基、〇5.8芳基、5-8兀杂芳基、-(]¾-4-8(0)12、
要求1所述；
优选的，¾选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、-85、-8(0)(=顺)〇¾、-N=S(0)(CH3)2、-N=S(CH3)2、-<：〇-4?(0)(011)?、-0-8(0)2、氟磺酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基、乙酰氨基或如下结构:
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、吡啶基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，环人选自5-6元芳环或5-6元杂芳环；优选的，环人选自如下基团：
7.根据权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(II)化合物：
其中，!、2、3各自独立地选自0(1111);
1^5选自氨、気、氣、氯、氨基、甲基、乙基、异丙基、乙稀基、稀丙基、乙块基、环丙基、环丁基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、-85、-8(0)(=顺)〇¾、-N=S(...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨飞，张永贤，应海燕，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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