【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种选择性egfr抑制剂及其制备方法和在药学上的应用。
技术介绍
1、肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small-celllung cancer,nsclc)约占肺癌总数的85％1。目前多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与nsclc发病相关，其中表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor,egfr)是主要的驱动基因。通常将nsclc中的egfr突变分为经典型和非典型两种类型。经典突变最常见，例如19号外显子的缺失突变和21号外显子的l858r点突变，约占egfr突变的三分之二2。第一和第二代egfr酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,tki)就是主要针对经典突变。egfr非典型突变(atypical mutation)主要发生在egfr 18-21号外显子，在nsclc的所有egfr突变中大约占到10％，其中以g719x，s768i和l861q这三类点突变最多，分别占4％，2％和2％2。针对atypical mutation目前上市的药物只有二代egfr tki阿法替尼。阿法替尼获批用于g719x，s768i和l861q这几种atypicalmutation nsclc患者的一线治疗，主要基于lux-lung2,3,6三个三期临床试验的回顾性分析3-5。但研究中也报道了阿法替尼比较严重的副作用，大约90％的病人表现出皮疹和腹泻，30％以上的病人需要降低剂量，并且治疗过程中有患者还出现了严重
2、恶性胶质瘤(glioblastoma,gbm)是最常见的颅内恶性肿瘤，是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。目前主要的治疗手段是手术，放疗和化疗，患者的中位生存期在12到15个月左右6。超过50％的gbm患者肿瘤包含了egfr的扩增和各种突变，其中egfr的突变以胞外段突变居多7。gbm相关的egfr胞外段突变主要分为缺失突变和点突变。variant iii(viii)也就是缺失exon2-7段的突变，在所有egfr突变中占比最多，有超过20％的比例，另外a289v/d/t等点突变也有报道8。egfr viii不能与配体结合，但处于一个持续活化的状态，并且能够促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成7。针对gbm中的egfr突变目前还没有获批的靶向药物，有多个目前已经上市的egfr tki在gbm中的临床试验都宣告失败9-11，有以下几个可能的原因：一、无法有效地通过血脑屏障；二、egfr突变在gbm中存在很强的异质性，临床试验中并没有进行有效的患者选择12。尽管三代egfr tki奥西替尼能够入脑，但是它对viii突变的体外抑制活性一般，难以得到很好的药效11,13。因此，研发一种活性能够覆盖多种egfr胞外段突变，且能入脑的egfr抑制剂，具有很大的市场前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种选择性egfr抑制剂及其制备方法和在药学上的应用，本专利技术系列化合物对本申请系列化合物对egfr非典型突变具有非常好的抑制活性(g719s、l861q、viii)并且相对于egfr wt具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与egfr g719s突变、egfr l861q突变、egfrviii突变其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代egfr抑制剂。
2、本专利技术第一方面提供一种式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
3、
4、其中，x1、x2和x3各自独立地为cr7或n；
5、y1、y2、y3和y4各自独立地为cr8或n；
6、z为cr9或n；
7、每个r1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，当m≥2时，两个r1与其直接相连的碳原子一起形成c(o)、c3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(＝nr13)r12、-c0-8烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；
8、r2和r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，r2和r3与其直接相连的碳原子一起形成c(o)、c3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(＝nr13)r12、-c0-8烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；
9、r4选自氢、氘、c1-10烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、氰基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤取代c1-10烷氧基、氘取代c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-c0-8烷基-nr13r14的取代基所取代；
10、r5选自c1-10烷基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)-NR13R14和-C0-4烷基-NR13R14；
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)...
【技术特征摘要】
1.式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，r6选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-c(o)-nr13r14和-c0-4烷基-nr13r14；
3.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12；
4.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个r1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个r1与其直接相连的碳原子一起形成c(o)、c3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；
5.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个r7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12；
7.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，或者，相邻两个r8与其直接相连的部分一起形成c4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；
9.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，r5选自c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基和5-8元杂芳基，其中，所述c6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述c3-6环烷基或3-6元杂环基任选稠合于c6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(＝nr13)r12、-c0-4烷基-n(r13)-c(＝nr14)r12、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：张鸣鸣，赵保卫，杨舒群，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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