一种CD73抑制剂，其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有式(Ⅱc)结构的CD73抑制剂，其制备方法和应用。本发明专利技术系列化合物可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、自身免疫性疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。新一代CD73抑制剂药物。新一代CD73抑制剂药物。

【技术实现步骤摘要】
一种CD73抑制剂，其制备方法和应用
[0001]本申请是2020年04月27日提交的专利技术名称为“一种CD73抑制剂，其制备方法和应用”、申请号为202080010129.4的中国专利技术申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种CD73抑制剂，其制备方法和应用。
技术背景
[0003]CD73又被称为胞外
‑
5'
‑
核苷酸酶(Ecto
‑
5'
‑
nucleotidase,eNT)，是一个70kDa的蛋白分子。在正常的情况下会在血管内皮细胞和一部分的血细胞上表达。它通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜表面，和CD39一起调节三磷酸腺苷(ATP)的代谢。其中，CD39(又被称为膜外二三磷酸核苷水解酶
‑
NTPDase 1)可以催化ATP生成单磷酸腺苷(AMP)，只产生少量的双磷酸腺苷(ADP)而CD73的主要功能催化胞外的核苷酸(比如5
’
AMP)转化为他们相应的核苷(比如腺苷)。
[0004]CD73所催化产生的核苷，特别是腺苷，被认为是很多种不同生理功能的内部调节分子。腺苷能调节心血管系统、中枢神经神经系统、呼吸系统、肾脏、脂肪细胞、血小板以及免疫系统。在免疫系统中，胞外腺苷能对很多种不同的免疫细胞产生作用，并介导抗炎性反应。在很多组织里，腺苷还能促进纤维化的过程。
[0005]在很多肿瘤细胞中都发现了CD73的表达，包括白血病，膀胱癌，神经胶质瘤，神经胶质母细胞瘤，卵巢癌，黑色素瘤，前列腺癌，甲状腺癌，食管癌和乳腺癌。同时，在免疫抑制细胞(包括调节性T细胞Treg和髓系抑制细胞MDSC)的表面也发现了CD73的表达。CD73的高表达也已经被发现在包括乳腺癌和黑色素瘤在内的多种肿瘤的血管生成，浸润，对于化疗的抗性，肿瘤的转移以及癌症病人的较短生存期相关。
[0006]基于机制的研究表明，恶性肿瘤细胞在化疗和其他压力作用下，会释放大量的ATP，并会被迅速转化为腺苷，在肿瘤微环境里积累。由于细胞死亡或者胞内压力带来的胞外ATP的释放会激活免疫反应，但是ATP的代谢物腺苷却有免疫抑制的活性。其中很重要的一点就是肿瘤内的腺苷通过活化腺苷受体(比如A2A)，来抑制浸润的效应T淋巴细胞，从而促进肿瘤的发展。因此，肿瘤组织中胞外腺苷的积累是肿瘤免疫逃逸的重要机制。
[0007]用干扰RNA降低CD73表达或者在肿瘤细胞里过表达CD73都能够调节肿瘤的生长和迁移；CD73敲除的小鼠会更不容易产生器官移植的排斥以及自发性的肿瘤；用遗传学的手段删除A2A受体的基因能诱导依赖于T细胞的肿瘤排斥。而在小鼠模型里，用能和小鼠CD73结合的抗体治疗能抑制乳腺肿瘤的生长和迁移。
[0008]因此，靶向CD73代表了一种潜在的治疗策略，能增强抗肿瘤治疗的药效，并为限制肿瘤的进一步发展提供了新的治疗策略。同时，靶向CD73还可以被用来治疗被腺苷所介导的其他疾病，比如增强免疫反应，增强免疫效果，增强炎性反应以及治疗包括神经性紊乱，神经退行性以及中枢神经疫病在内的，例如抑郁症，帕金森症，睡眠障碍，纤维化和其他免疫炎性疾病。
[0009]因此，研发靶向CD73的可作为良好药物候选物将可以满足治疗癌症和其他相关疾病中靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性强的优点。

技术实现思路

[0010]本申请的专利技术人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的CD73抑制剂、其制备方法和应用。本专利技术系列化合物具有对CD73酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由CD73介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、代谢性疾病的药物，特别是治疗黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的药物，有望开发成新一代CD73抑制剂药物。在此基础上，完成了本专利技术。
[0011]本专利技术第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
[0012][0013]其中，是双键或单键；
[0014]X1为N或CR
17
；
[0015]X2、X3各自独立地为N或C；
[0016]X4、X5各自独立地为N或CR
18
；
[0017]Y为CH2、NH、O或S；
[0018]m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；条件是m+n不超过5；
[0019]R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C5‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8‑
SF5、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R
19
、
‑
C0‑8‑
O
‑
R
20
、
‑
C0‑8‑
C(O)OR
20
、
‑
C0‑8‑
C(O)R
21
、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R
21
、
‑
C0‑8‑
NR
22
R
23
、
‑
C0‑8‑
C(＝NR
22
)R
21
、
‑
C0‑8‑
N(R
22
)
‑
C(＝NR
23
)R
21
、
‑
C0‑8‑
C(O)NR
22
R
23
或
‑
C0‑8‑
N(R
22
)
‑
C(O)R
21
，或者，当m≥2时，其中两个R1与其直接相连的部分形成4
‑
10元环烷基、4
‑
10元芳基、4
‑
10元杂环基或者4
‑
10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C5‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R
19
、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅱc)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X1为N或CH；Y为CH2或O；每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、
‑
SF5、
‑
S(O)
r
R
19
、
‑
O
‑
R
20
、
‑
C(O)OR
20
、
‑
C(O)R
21
、
‑
O
‑
C(O)R
21
或
‑
NR
22
R
23
，或者，当m≥2时，其中两个R1与其直接相连的部分形成5
‑
6元环烷基、5
‑
6元芳基、5
‑
6元杂环基或者5
‑
6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4链烯基、C1‑4链炔基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、＝O、
‑
S(O)
r
R
19
、
‑
O
‑
R
20
、
‑
C(O)OR
20
、
‑
C(O)R
21
、
‑
O
‑
C(O)R
21
或
‑
NR
22
R
23
的取代基所取代；R4选自氢、氘、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基或5
‑
6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4链烯基、C1‑4链炔基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、＝O、
‑
S(O)
r
R
19
、
‑
O
‑
R
20
、
‑
C(O)OR
20
、
‑
C(O)R
21
、
‑
O
‑
C(O)R
21
或
‑
NR
22
R
23
的取代基所取代；R5选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、
‑
SF5、甲硫基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、
‑
C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、
‑
C(＝NR
22
)R
21
、
‑
N(R
22
)
‑
C(＝NR
23
)R
21
、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4链烯基、C1‑4链炔基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、＝O、甲硫基、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、
‑
C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基的取代基所取代；R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、乙炔基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；R8、R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、乙炔基、环丙基、羟基、甲氧基或乙酰氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、三氘甲基、羟基、甲氧基或乙酰氧基的取代基所取代；R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自氢、氘、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、
‑
C(O)OR
20
、
‑
C(O)R
21
或
‑
C(O)NR
22
R
23
，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤
素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4链烯基、C1‑4链炔基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、＝O、
‑
S(O)
r
R
19
、
‑
O
‑
R
20
、
‑
C(O)OR
20
、
‑
C(O)R
21
、
‑
O
‑
C(O)R
21
、
‑
NR
22
R
23
、
‑
C(O)NR
22
R
23
或
‑
N(R
22
)
‑
C(O)R
21
的取代基所取代；每个R
19
各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑4烷基、C2‑6链烯基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基或
‑
NR
22
R
23
，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环氧基、C5‑6芳基、C5‑6芳氧基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
6元杂芳氧基或
‑
NR
22
R
23
的取代基所取代；每个R
20
各自独立地选自氢、氘、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基或5
‑
6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环氧基、C5‑6芳基、C5‑6芳氧基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
6元杂芳氧基或
‑
NR
22
R
23
的取代基所取代；每个R
21
各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环氧基、C5‑6芳基、C5‑6芳氧基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
6元杂芳氧基或
‑
NR
22
R
23
，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环氧基、C5‑6芳基、C5‑6芳氧基、5
‑
6元杂芳基、5
‑
6元杂芳氧基或
‑
NR
22
R
23
的取代基所取代；每个R
22
、R
23
各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C5‑6芳基、5
‑
6元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓海兵，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：