一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在EGFR相关疾病如癌症中的用途。B

【技术实现步骤摘要】
一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在EGFR相关疾病如癌症疾病中的用途。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白酪氨酸激酶，可作为EGF家族成员触发人类上皮细胞中EGFR信号通路的受体，从而调节细胞增殖，侵袭，转移，凋亡和血管生成(Nat.Rev.Cancer,2007,7,169
‑
181；Expert Opin.Ther.Targets,2012,16,15
‑
31.)。人体内EGFR基因的过度表达、突变或扩增致使EGFR活性异常增加，会导致许多恶性肿瘤如食道癌、胶质母细胞瘤、肛门癌、头颈部上皮癌、乳腺癌、肺癌、特别是非小细胞肺癌(NSCLC)的产生(Cells,2019,8,350
‑
361.)。
[0003]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注(ACS Chem.Biol.2017,12,892
‑
898；Drug Discovery Today Technol.2019,31,15
‑
27.)。
[0004]开发新型的结合EGFR蛋白和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与EGFR蛋白相关的疾病，将充满应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解EGFR的化合物，用于治疗与EGFR相关疾病如癌症。
[0006]本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0007]B
‑
L
‑
K(I)；
[0008]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0009]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
20
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0010]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
10
烃基
‑
，所述烃基中有0至10个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0011]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
[0012]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选进一步被0至2个(例如0、1或2个)选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；
[0013]在某些实施方案中，每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
[0014]在某些实施方案中，每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、4
‑
10元并环烷基、5
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K(I)；L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基；每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、4
‑
10元并环烷基、5
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；B选自B选自或者B选自r1选自0或1；r3选自0、1、2、3或4；r4选自0、1或2；r6选自0、1、2或3；r8选自0、1、2、3或4；环W选自C6‑
10
碳环、5至10元杂环、C6‑
10
芳环、5至10元杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；环B1、环B2、环B3各自独立的选自C6‑
10
碳环、5至10元杂环、C6‑
10
芳环、5至10元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
w
选自
‑
P(＝O)R
b1
R
b2
、
‑
S(＝O)2R
b1
、
‑
N(R
b2
)S(＝O)2R
b1
、
‑
S(＝O)2NR
b1
R
b2
；
R
b1
、R
b2
各自独立的选自H、OH、C1‑4烷基、C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
b3
、R
b8
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、3至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
b4
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
b5
选自H、C1‑4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1‑4烷、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
b6
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
b7
选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、NHC3‑8碳环、NH
‑
4至10元杂环、
‑
O
‑
C3‑8碳环、C1‑4烷基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、4至12元杂环或者C3‑
10
碳环，所述的烷基、烷氧基、炔基、烷硫基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；环B5选自4至10元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代；A1选自N或CR
A
，A2选自N或CR
A
；R
A
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
b12
选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
b13
选自
‑
CH2‑
S(＝NH)(＝O)C1‑4烷基、
‑
CH2‑
S(＝NH)(＝O)C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
S(＝NH)(＝O)
‑
4至8元杂环烷基、
‑
CH2‑
S(＝O)2C1‑4烷基、
‑
CH2‑
S(＝O)2C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
S(＝O)2‑
4至8元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NR
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
q
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
q
‑
或3
‑
12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
q
选自H或C1‑6烷基；A选自C3‑
10
碳环基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；F各自独立地选自C3‑
20
碳环基、C6‑
20
芳基、3
‑
20元杂环基或5
‑
20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k2
各自独立地选自键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
C(R
k3
)2‑
；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基的取代基所取代；作为选择，两个R
k1
与其连接的原子一起形成C3‑6碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R
k3
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k4
各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷
基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M1选自键、
‑
CH2‑
C(＝O)NH
‑
或
‑
C(＝O)CH2NH
‑
；M2选自
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M3选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R
k10
选自C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k11
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k12
、R
k13
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k14
选自5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；G选自6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Cy5
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Cy3
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，王健民，石荣华，余彦，唐平明，黄龙彬，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：