抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用，抗冠状病毒化合物g1

【技术实现步骤摘要】
抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于抗病毒化合物合成
，特别涉及一种抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒（英文名：Coronavirus）属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。此病毒在电子显微镜下可见如日冕般外围的冠状， 因此被称为冠状病毒（Coronaviridae）。1975年，病毒命名委员会，正式命名冠状病毒科。包括鼻病毒、B814病毒、229E病毒、OC43株、以及会感染人类并引起严重呼吸系统疾病的，比如中东呼吸综合征（MERS）、严重急性呼合征（SARS，SARS是冠状病毒的一个变种，是引起非典型肺炎的病原体）以及新型冠状病毒（SARS
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CoV
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2）等，其感染症状可从普通感冒到重症肺部感染。
[0003]新型冠状病毒感染COVID
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19潜在靶标分为结构蛋白与非结构蛋白以及其他冠状病毒治疗相关靶标三大类，结构蛋白(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗冠状病毒的核苷类化合物，其特征在于：所述抗冠状病毒化合物g1
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AA的结构式为： 。2.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的核苷类化合物，其特征在于：波浪线表示的单键所连的碳原子有R和S两种构型，或者呋喃糖环有D/L两种构型。3.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物包含权利要求1所述的抗冠状病毒化合物g1
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AA或其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的组合物在制备抗冠状病毒药物中的应用，所述抗冠状病毒药物为抗2019
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nCoV，HCoV
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229E、HCoV
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OC43、HCoV
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NL63、HCoV
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HKU1、SARS
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CoV和MERS
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CoV的药物。5.一种抗冠状病毒的核苷类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：Step 1 ：;在氮气保护和冰水浴条件下，在溶有5克化合物A的100ml干燥甲醇溶液中，滴加0.6ml浓硫酸；浓硫酸滴加完成后，在室温下搅拌过夜；加入2.34g碳酸氢钠固体调节至pH ＞7，垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩后获得无色油状化合物B共计6.31g；Step 2 ：;在氮气保护和冰水浴条件下，33.3mmol化合物B溶于100ml干燥DMF溶液中，加入6.66g 60%钠氢室温搅拌10min，0℃滴加22.8g苄溴；苄溴滴加完成后，在室温搅拌过夜；倒入饱和氯化氨的冰水溶液，用乙酸乙酯萃取三次；有机相用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、EA/PE=20/1
ꢀ‑
10/1柱层析得9.74g无色透明油状化合物C；Step 3 ：;在0℃条件下，溶有2g化合物C的30ml乙酸溶液中，滴加0.2ml硫酸；滴加完成后，反应液加热到80℃反应6小时；反应完成后减压浓缩至5
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6ml溶剂, 浓缩后用乙酸乙酯和水溶解，
有机相用碳酸钠固体洗涤至PH＞7，有机相用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、PE/EA=5/1柱层析得到1.05g无色透明油状化合物D；Step 4 ：;把1.05g化合物D溶在10ml干燥DMSO中，在氮气保护条件下，滴加1.27g乙酸酐，室温反应过夜；反应液倒入冰水中、乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、PE/EA=20/1柱层析得787mg无色透明油状化合物E；Step 5 ：;在氮气保护条件下，在溶有504mg 化合物F的5ml干燥四氢呋喃溶液中，加514mg TMSCl；加完后，反应室温反应20分钟，然后，反应液冷却至
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78℃，5.38ml的BuLi滴加到反应液中，1小时后滴加0℃的化合物5溶液，化合物5溶液包含900mg化合物E和5ml干燥的四氢呋喃；滴加完成后在
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78℃搅拌反应1小时；升温至0℃后加饱和氯化氨淬灭；乙酸乙酯萃取有机相，用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、PE/EA=1/1
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1/2柱层析得375mg，棕色固体化合物G；Step 6 ：;在氮气保护条件下，把375mg化合物G溶在10ml干燥二氯甲烷溶液中，冷却至
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78℃，滴加204mgTfOH并搅拌10min；然后
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78℃滴加317mg的TMSOTf到反应液中，反应30min；
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78℃缓慢加入269mg的TMSCN，
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78℃搅拌2h，滴加241mg三乙胺反应液缓慢升温至室温；顺序加入514mg固体碳酸氢钠、2ml水搅拌10min，二氯甲烷萃取有机相，有机相用饱和食盐水清洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、PE/EA=1/1柱层析得288mg浅黄色固体化合物H；
Step 7 ：;在氮气保护条件下，把2.5g化合物H溶在20ml干燥二氯甲烷溶液中，冷却至
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78℃，滴加1M BCl3的正己烷溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍甫义，翟虎渠，钟南山，薛金华，胡豫，袁仁涛，马洁，周亚弟，霍立茹，鲍纯谦，许慧巍，吴军，陈锋，潘永利，杨梦琪，
申请(专利权)人：国擎未来有限公司国擎生物医药上海有限公司南京明仕恒创业投资有限公司，
类型：发明
国别省市：