一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及一种具有式(I)结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和/或预防PRMT5介导的疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]表观遗传学的基因调控是蛋白质合成和细胞分化的重要生物调节机制，在很多人类疾病中扮演了重要的作用。
[0003]表观遗传学的调控包括对可继承的遗传物质的调节而不改变其核酸序列。通常，表观遗传学的调控是由选择性的可逆转的对DNA和蛋白(比如组蛋白)的修饰(比如甲基化)来控制染色质构象上转录活性状态和非活性状态的转换。这些共价键的修饰可以被酶来控制，比如甲基转移酶(比如PRMT5)，很多甲基转移酶和很多人类致病基因的特定基因变化相关。PRMT5在很多疾病比如肿瘤，代谢疾病和血液病中有重要的作用。
[0004]抑癌基因的纯合缺失是肿瘤的驱动子，经常会带来在抑制基因附近的乘客基因的缺失。这些乘客基因的缺失会带来肿瘤细胞特异性的弱点，能被针对性的治疗靶向到。染色体9p21位点的纯合缺失，包含了著名的抑癌基因CDKN2A,在15％的肿瘤中会出现，并且经常会包含乘客基因MTAP的缺失。MTAP是甲硫氨酸和腺嘌呤再利用途径中的一个关键酶。MTAP的缺失会导致它的底物，MTA的累积。MTA和S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)在结构上具有相似性，而后者是二型甲基转移酶PRMT5的甲基底物供体。由于MTAP缺失带来的MTA水平的升高，会选择性的和SAM竞争PRMT5的结合，将甲基转移酶处于一个失能的状态，更容易被PRMT5的抑制所影响。很多不同的基因组范围的应用大范围肿瘤细胞系的shRNA筛选已经表明，MTAP缺失和细胞系对于PRMT5的依赖性具有相关性，也就将这种代谢上的易感性的影响力置于聚光灯下。然而，PRMT5作为一个对于细胞非常重要的基因，条件性敲除PRMT5，或者siRNA敲除的研究都提示，在正常组织中抑制PRMT5会有显著的副作用。(比如，血细胞减少，不育，骨骼肌减少，心肌肥大等等)。因此，需要有新的策略来应用和探索这种代谢易感性，选择性地在MTAP缺失肿瘤中靶向PRMT5而在正常的组织(MTAP野生型)中避免对于PRMT5的作用。
[0005]靶向和MTA共同协作的PRMT5的小分子抑制剂可以只选择性的靶向和MTA结合状态下的PRMT5，而这种PRMT5只在MTAP缺失的肿瘤细胞中被富集，因此在MTAP完整的正常细胞中，MTA水平非常低的时候，PRMT5就不会被靶向到，这样就可以提供一种更好的治疗窗口。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用。本专利技术系列化合物对PRMT5具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防PRMT5介导疾病的药物，从而有望开发出新一代PRMT5抑制剂。
[0007]本专利技术第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0008][0009]其中，X为CR
a
或N；Y为CR
b
或N；
[0010]环A与其直接相连的部分一起形成如下结构：
[0011][0012]其中，X1为CR
5a
或N，X2为CR
5a
或N，X3为CR
5a
或N，条件是，X1和X2中至少一个为N；
[0013]X4为CR
5b
或N；X5为CR
5b
或N；
[0014]每个R4、R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
；
[0015]每个R
5a
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X为CR
a
或N；Y为CR
b
或N；环A与其直接相连的部分一起形成如下结构：环A与其直接相连的部分一起形成如下结构：其中，X1为CR
5a
或N，X2为CR
5a
或N，X3为CR
5a
或N，条件是，X1和X2中至少一个为N；X4为CR
5b
或N；X5为CR
5b
或N；每个R4、R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
；每个R
5a
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、
C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；每个R
5b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；每个R
5c
各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基和3
‑
12元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；每个R
5d
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；每个R
5e
各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，上述基团独立地任选进一步被
一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；每个R6和R7各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基和3
‑
12元杂环基，或者，R6和R7与其直接相连的氮原子一起形成一个4
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基和
‑
NR
13
R
14
的取代基所取代；Ar为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选稠合于C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基，
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，或者，R1、R2和R3中任意两个与其直接相连的碳原子一起形成一个C3‑6环烷基、4
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑
10
烷基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑8烷基
‑
SF5、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑8烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑8烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑8烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑8烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、羟基取代C1‑4烷基，C1‑4烷氧基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、羟基和
‑
NR
13
R
14
，或者，R8和R9与其直接相连的碳原子一起形成一个C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基；每个R
10
独立地选自氢、氘、羟基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、
C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和
‑
NR
13
R
14
，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基和
‑
NR
13
R
14
的取代基所取代；每个R
11
独立地选自氢、氘、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基和
‑
NR
13
R
14
的取代基所取代；每个R
12
独立地选自氢、氘、羟基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基和
‑
NR
13
R
14
，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基和
‑
NR
13
R
14
的取代基所取代；每个R
13
和R
14
各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1‑
10
烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基、氨基、C1‑
10
烷基单取代氨基、C1‑
10
烷基双取代氨基和C1‑
10
烷酰基的取代基所取代，或者，R
13
和R
14
与其直接相连的氮原子一起形成一个4
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述4
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1‑
10
烷基、C2‑
10
链烯基、C2‑
10
链炔基、卤取代C1‑
10
烷基、氘取代C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环氧基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳氧基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳氧基、氨基、C1‑
10
烷基单取代氨基、C1‑
10
烷基双取代氨基和C1‑
10
烷酰基的取代基所取代；条件是，每个R
5b
、R4、R
a
和R
b
中至少有一个不为氢，或者，当每个R
5b
、R4、R
a
和R
b
均为氢时，为如下结构：每个r独立地为0、1或2。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、羟基取代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、羟基和
‑
NR
13
R
14
，或者，R8和R9与其直接相连的碳原子一起形成一个C3‑4环烷基或4
‑
6元杂环基，其中，R
13
和R
14
如权利要求1所述；优选的，R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷氧基，或者，R8和R9与其直接相连的碳原子一起形成
一个环丙基。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R6和R7各自独立地选自氢、氘、羟基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环基，或者，R6和R7与其直接相连的氮原子一起形成一个4
‑
8元杂环基或5
‑
8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环氧基和
‑
NR
13
R
14
的取代基所取代；其中，R
13
和R
14
如权利要求1所述。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
；其中，R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和r如权利要求1所述；优选的，每个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、羟基取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、C3‑6杂环氧基、C6‑8芳基、C6‑8芳氧基、5
‑
8元杂芳基、5
‑
8元杂芳氧基、羟基和
‑
NR
13
R
14
；其中，R
13
、R
14
如权利要求1所述；更优选的，每个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷氧基。5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
；其中，R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和r如权利要求1所述；优选的，每个R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、羟基取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、3
‑
6元杂环基、C3‑6杂环氧基、C6‑8芳基、C6‑8芳氧基、5
‑
8元杂芳基、5
‑
8元杂芳氧基、羟基和
‑
NR
13
R
14
；其中，R
13
、R
14
如权利要求1所述；更优选的，每个R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷氧基。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
，或者，R1、R2和R3中任意两个与其直接相连的碳原子一起形成一个C3‑6环烷基、4
‑
8元杂环基、C6‑8芳基或5
‑
8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、＝O、＝S、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；其中，R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和r如权利要求1所述。7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ar为C6‑8芳基或5
‑
8元杂芳基，所述C6‑8芳基或5
‑
8元杂芳基任选稠合于C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、卤取代C1‑4烷基、氘取代C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
C0‑4烷基
‑
SF5、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
R
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)OR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)SR
11
、
‑
C0‑4烷基
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
O
‑
C(O)R
12
、
‑
C0‑4烷基
‑
NR
13
R
14
、
‑
C0‑4烷基
‑
C(O)NR
13
R
14
和
‑
C0‑4烷基
‑
N(R
13
)
‑
C(O)R
12
的取代基所取代；其中，R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和r如权利要求1所述；优选的，Ar为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N
‑
烷基吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C2‑4链炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、
‑
SF5、
‑
O
‑
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
r
R
10
、
‑
O
‑
R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
C(O)SR
11
、
‑
S
‑
C(O)R
12
、
‑
P(O)(R
12
)2、
‑
C(O)R
12
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓海兵，杨飞，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：