2-氨基-3-羰基咪唑并吡啶和吡唑并吡啶化合物制造技术

本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、包含该化合物的药物组合物，以及一种使用该化合物治疗或预防炎症和自身免疫性疾病，尤其是神经炎症性疾病的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
‑
氨基
‑3‑
羰基咪唑并吡啶和吡唑并吡啶化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年9月15日提交的美国临时专利申请No.63/078,372的优先权。本段中确定的申请的全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本公开总体涉及具有酶抑制活性的化合物、包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗疾病的方法。

技术介绍

[0004]受体相互作用蛋白激酶(RIPK)是Ser/Thr和Tyr激酶家族，在炎症和先天免疫中发挥着重要作用。人们发现RIPK1和RIPK3的激酶活性对于多种刺激激活坏死性细胞死亡途径至关重要，多种刺激包括TNFα细胞因子家族、干扰素(IFN)和Toll样受体(TLR)配体(Christofferson and Yuan,2010；Vanlangenakker et al.,2012)。重要的是，RIPK1/3激酶与目前缺乏有效疗法的多种病理环境有关，包括中风、心肌梗塞、视网膜损伤、致命的全身炎症反应综合征(SIRS)和慢性肠道和皮肤炎症，以及急性胰腺炎(Linkermann and Green,2014)。
[0005]RIPK2是另一种参与NF
‑
κB激活、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞凋亡的RIP激酶。RIPK2的激酶活性对于通过NF
‑
κB和MAPK JNK(
‘
Jun N
‑
末端激酶
’
)的信号传导是可有可无的，但对于激活MAPK ERK2而言则是必需的。RIPK2最突出的功能是它介导来自NOD(“核苷酸结合寡聚化结构域”)蛋白NOD1和NOD2的信号转导，NOD1和NOD2是细胞溶质病原体识别受体，可激活促炎和抗菌反应以响应巨噬细胞中的细菌肽聚糖。NOD1和NOD2是由半胱天冬酶募集结构域(CARD)、核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复序列组成的同源蛋白。在识别其配体后，NOD1或NOD2通过CARD
‑
CARD同型相互作用募集RIPK2。这个过程促进了RIPK2的泛素化和TAK1和IKK复合物的激活，从而激活NF
‑
κB和MAPK，以及由巨噬细胞产生促炎细胞因子。RIPK2还将各种泛素E3连接酶募集到NOD2复合物，包括XIAP(“X染色体连锁细胞凋亡抑制剂”)、cIAP1和cIAP2、PELL3和LUBAC。已经证明，XIAP缺乏会导致NOD1或NOD2介导的RIPK2泛素化和炎症信号传导受损。XIAP通过与RIPK2的激酶结构域结合而被募集到NOD2
–
RIPK2复合物中，这导致RIPK2的K63泛素化和LUBAC的募集；这有效激活了NF
‑
κB和MAPK，以及在巨噬细胞中产生细胞因子。RIPK2的泛素化位点(Lys209、Lys410和Lys538)对其通过NOD1和NOD2介导信号传导的功能起着至关重要的作用。RIPK2的D146N激酶失活突变体保留了结合XIAP和激活NOD2信号传导的能力，这表明通过NOD1和NOD2进行信号传导时并不需要RIPK2的激酶活性。
[0006]由于NOD2
‑
RIPK2通路在肉芽肿性炎症性疾病(包括炎症性肠病(IBD)中的作用，因此人们对其产生了特殊的兴趣。此类病理可能由通路的正向或负向失调引起(Caruso et al.,2014；Jostins et al.,2012；Philpott et al.,2014)。NOD2中的遗传变异是克罗恩病最强的易感因素(Hugot et al.,2001；Jostins et al.,2012；Ogura et al.,2001a)。克罗
恩病相关突变会破坏NOD2与MDP的结合，可能会诱导来自包括NOD1在内的其他模式识别受体的过度炎症信号传导(Couturier
‑
Maillard et al.,2013；Inohara et al.,2003)。相比之下，第二个主要克罗恩病易感因素ATG16L1的突变会破坏与NOD2的抑制性相互作用，从而增加RIPK2的激活(Sorbara et al.,2013)。在小儿克罗恩病中也有报道称RIPK2过度激活(Negroni et al.,2009)。此外，NOD2
‑
RIPK2通路的功能获得与Blau综合征、早发性结节病、过敏性气道炎症和多发性硬化症有关(Goh et al.,2013；Jun et al.,2013；Shaw et al.,2011)。总体而言，这些数据确立了RIPK2作为了解IBD发病机制的关键分子以及将其确立为广泛的炎症和自身免疫性疾病(包括神经炎症性疾病)的潜在治疗靶点。
[0007]α
‑
突触核蛋白是蛋白质大家族的一部分，包括β
‑
和γ
‑
突触核蛋白以及突触蛋白。α
‑
突触核蛋白在与突触相关的正常状态下表达，且认为其在神经可塑性、学习和记忆中发挥作用。一些研究表明α
‑
突触核蛋白在帕金森病发病机制中起着重要作用。增加蛋白质错误折叠和聚集的α
‑
突触核蛋白的分子变化在疾病发病机制中具有直接作用。α
‑
突触核蛋白的聚集有助于路易体和中性小体的形成，这是帕金森病和α
‑
突触核蛋白病的病理标志。酪氨酸激酶c
‑
abl的激活有助于α
‑
突触核蛋白诱导的神经变性。
[0008]酪氨酸激酶c
‑
abl是一种受到严格调控的非受体蛋白酪氨酸激酶，参与广泛的细胞过程，包括生长、存活和应激反应(Nat Rev Mol Cell Biol,2004,5:33
‑
44)和c
‑
abl参与调节多个细胞过程，并通过控制神经发生参与中枢神经系统的发育。最近，来自各种实验模型系统的越来越多的证据还表明，c
‑
abl在阿尔茨海默病、帕金森病、尼曼
‑
匹克C型疾病和tau蛋白疾病等神经退行性疾病中被激活(Human Molecular Genetics,2014,Vol.23,No.11)。
[0009]应激信号非受体酪氨酸激酶c
‑
abl通过酪氨酸磷酸化将帕金森病与帕金森病的散发形式联系起来。c
‑
abl对parkin的酪氨酸磷酸化是一种主要的翻译后修饰，可导致散发性帕金森病的parkin功能丧失和疾病进展。抑制c
‑
abl为阻断帕金森病进展提供了新的治疗机会(The Journal of Neuroscience,2011,31(1):157
‑
163)。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元的进行性死亡。用小干扰RNA(siRNA)敲低c
‑
abl也可以挽救A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立地为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6碳环基、C1‑
C4烷酰基、
‑
(CO)C3‑
C6碳环基、芳基，或杂芳基，其中每个R1和R2任选地被一个或多个选自卤素、烷基、羟烷基、卤代烷基和单烷基氨基烷基的基团取代；或者R1和R2共同形成一个5元杂环；R3为
‑
H、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
O
‑
环烷基、
‑
O
‑
杂环基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、
‑
NR
c
‑
烷基、
‑
NR
c
‑
环烷基、
‑
NR
c
‑
杂环基、
‑
NR
c
‑
芳基、
‑
NR
c
‑
杂芳基、
‑
NR
c
‑
NR
c C(＝O)R
c
或
‑
CF3，其中R3任选地被一个或多个选自卤素、烷基、羟烷基、卤代烷基和单烷基氨基烷基的基团所取代；R4和R5独立地为
‑
H、
‑
OH、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂烷基、氨基、
‑
SCH3或
‑
CN；R6选自
‑
H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NR
c
‑
芳基、
‑
NR
c
‑
杂芳基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基，其中R6任选被一个或多个基团所取代，这一个或多个基团选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、烷氧基烯基、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
CN、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
，和
‑
OC(＝O)NR
a
R
b
；R
a
和R
b
独立地为
‑
H、卤素、氨基、烷基或卤代烷基；R
c
为
‑
H、C1‑
C3烷基或环丙基；和当Y为C时，X为N，或当Y为N时，X为C。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自
‑
H、甲基、异丙基、丁基、甲氧基、吡啶基、苯基、环丙基、环丁基、吡唑基、氮杂环丁基、嘧啶基、吡咯烷基、环丙基氨基和吲唑基，其中R3任选被一个或多个选自卤素、烷基、羟烷基、卤代烷基和单烷基氨基烷基的基团取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R6选自溴、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂吲哚基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、硫代苯基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯三嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑三嗪基、嘌呤基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并恶唑啉基、苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧吲哚啉基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、
喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘基，其中R6任选被一个或多个基团取代，这一个或多个基团选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基和烷氧基烯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐：R3为
‑
H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
O
‑
环烷基、
‑
O
‑
杂环基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基、
‑
NR
c
‑
烷基、
‑
NR
c
‑
环烷基、
‑
NR
c
‑
杂环基、
‑
NR
c
‑
芳基、
‑
NR
c
‑
杂芳基、
‑
NR
c
‑
NR
c C(＝O)R
c
或
‑
CF3，其中R3任选地被选自卤素、烷基、羟烷基、卤代烷基和单烷基氨基烷基的一个或多个基团所取代；R4和R5独立地为
‑
H、
‑
OH、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂烷基、氨基、
‑
SCH3或
‑
CN；R6选自
‑
H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NR
c
‑
芳基、
‑
NR
c
‑
杂芳基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂芳基，其中R6任选被一个或多个基团所取代，这一个或多个基团选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、烷氧基烯基、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
CN、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
，和
‑
OC(＝O)NR
a
R
b
；R
a
和R
b
独立地为
‑
H、卤素、氨基、烷基或卤代烷基；和R
c
为
‑
H、C1‑
C3烷基或环丙基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R3为氟代环丙基并且R6为吲哚基，吲哚基任选地被一个或多个基团取代，这一个或多个基团选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基和叔丁氧基羰基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自：(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑6‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑7‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑8‑
氟
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；
(2
‑
氨基
‑8‑
氟
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；3
‑
(2
‑
氨基
‑3‑
((1S,2S)
‑2‑
氟环丙烷
‑1‑
羰基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯；和(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自：(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；和
(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮。8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R3为氟代环丙基，并且R6选自溴、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂吲哚基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、硫代苯基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、嘌呤基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并恶唑啉基、苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代吲哚啉基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘基，其中R6任选被一个或多个基团取代，这一个或多个基团选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基和烷氧基烯基。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，其选自：(2
‑
氨基
‑6‑
溴咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(噻吩
‑2‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2,3
‑
二甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2,5
‑
二甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2,4
‑
二甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；
(2
‑
氨基
‑6‑
(呋喃
‑2‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
甲基噻唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(噻唑
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3，4
‑
二氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
氯苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；1
‑
(4
‑
(2
‑
氨基
‑3‑
((1S,2S)
‑2‑
氟环丙烷
‑1‑
羰基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)
‑3‑
甲基苯基)乙烷
‑1‑
酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
吗啉苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2R)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1R,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(2
‑
甲基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(S)
‑
(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)(2,2
‑
二氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S，2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(7
‑
(二甲基氨基)
‑6‑
氟
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(6
‑
氟
‑5‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(苯并呋喃
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氯
‑6‑
氟
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氯
‑7‑
(二甲基氨基)
‑6‑
氟
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(5
‑
氯
‑6‑
氟
‑7‑
(甲硫基)
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(3
‑
甲基异噻唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
吲唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑8‑
氟
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑8‑
氟
‑6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((1S,2S)
‑2‑
氟环丙基)甲酮；(2
‑
氨基
‑6‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)咪唑并[1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：第一生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：