一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，具体涉及一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术得到了一种全新的苯并噁唑类PI3Kα选择性抑制剂化合物。本发明专利技术所述化合物均可有效抑制PI3Kα激酶，多个化合物具有优于阳性对照TAK

【技术实现步骤摘要】
一种作为PI3K
α
激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]据世卫组织统计，2020年确诊的癌症患者数量达到1930万，而死于癌症的人数增加到1000万。研究表明，恶性肿瘤与激酶系统的关系密切，各种激酶的过度激活能够导致其下游信号转导发生异常，从而对肿瘤的发生、发展、转移和预后产生重要的影响。PI3K通路是人类癌症中激活最频繁的通路之一，影响了近50％的恶性肿瘤，并且PI3K信号通路还会影响恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程，因此针对该通路中的PI3K等激酶的有机小分子激酶抑制剂已成为分子靶向抗肿瘤药物研发的热点。
[0003]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3Ks)是丝氨酸/苏氨酸脂质激酶家族，是PI3K/AKT/mTOR信号转导通路的关键信号元件，在调节细胞生长、增殖、运动和存活中发挥重要作用。PI3K通路的主要机制为：在信号刺激细胞膜表面受体后，PI3K主要通过两种不同方式被活化，一种是通过p110和Ras的相结合；另一种是与RTKs或GPCRs发生相互作用，改变二聚体空间构象，形成活性形式。活化的PI3K能够使特异性磷酸化PIP2，生成PIP3。PIP3作为第二信使与下游AKT的PH结构域结合，使胞浆中的AKT向细胞膜转位，使细胞膜上的PDK1催化AKT的Thr308和Ser473位点发生磷酸化，导致AKT被激活。活化的AKT脱离细胞膜进入胞浆或细胞核内，激活或抑制下游多种蛋白，如mTOR、Bad、GSK
‑
3、FOXO、Caspase及PARP等，调节细胞的生长、分化、凋亡和血管生成等各个生理环节。PI3K根据其激活机制的差异、结构特征和底物的选择可分为I、II和III类。I类PI3K激酶包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亚型。这四种亚型都与肿瘤的发生发展有关，尤其是PI3Kα与肿瘤密切相关。PI3Kα是含有催化亚基p110α和调节亚基p85/55/50的二聚体，由PIK3CA基因编码。根据作用靶点，PI3K抑制剂大致可分为3种：PI3K
‑
mTOR双重靶向抑制剂、泛PI3K抑制剂和PI3K选择性抑制剂，PI3K选择性抑制剂在实体瘤中PIK3CA基因的重要性大及其突变率高,使得PI3Kα抑制剂成为研究的热点。
[0004]PI3K抑制剂的研究已经有20年的历史，已有近30余种候选药物进入临床试验，其中有一半已经进入II期临床试验，鉴于PI3K抑制剂与恶性肿瘤和激酶系统的关系非常密切，其抑制剂已成为潜在的抗癌药物，并且现已有以下6种PI3K抑制剂获美国食品药物监督管理局(FDA)的批准上市：
[0005][0006]目前，在四种I类PI3K亚型(α、β、δ和γ)中，PI3Kα通过PIK3CA基因扩增或突变，引起多种恶性肿瘤的发生与发展。据统计，29％的乳腺癌和大约40％的HR+/HER2
‑
乳腺癌携带异常的PI3Kα信号。因泛PI3K抑制剂缺乏亚型选择性而产生非靶点相关副作用，如骨髓抑制等；而PI3K/mTOR双靶点抑制剂同样因副作用大迄今未有药物上市。因此，亚型选择性PI3Kα抑制剂的研发是当前研究的重要方向，寻找一种具有更高的激酶抑制与细胞抗增殖活性的亚型选择性PI3Kα抑制剂，是目前研究的重点。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用，具体是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物，其含有如下通式(I)表示的结构：
[0009][0010]进一步的，所述通式(Ⅰ)中，A是如下结构中的一种：
[0011]进一步的，所述R1，是如下结构中的一种：
[0012](1)所述R1为R2NH
‑
，其中R2为1
‑
6个直链或支链烷基；
[0013](2)所述R1为R2NH
‑
，其中R2为三元至八元含氮杂环化合物、含氮螺环化合物或桥环化合物；
[0014](3)所述R1为R2NHCO
‑
，其中R2为1
‑
6个直链或支链烷基；
[0015](4)所述R1为R2NHCO
‑
，其中R2为三元至八元含氮杂环化合物、含氮螺环化合物或桥环化合物。
[0016]进一步的，所述R1为如下结构中的一种：
[0017][0018]进一步的，所述通式(Ⅰ)中与碳相连的氢可以被替换为氢的同位素氘。例如烷基可被氘代烷基替代，烷氧基可被氘代环氧基替代，苯环被氘代苯环替代，芳环可被氘代芳环替代。
[0019]进一步的，所述的苯并杂环类化合物，包含以下其中之一的结构：
[0020](1)(R)
‑
N
‑
(1
‑
氨基
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
[0021](2)2
‑
(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺基)丁酸甲酯；
[0022](3)N
‑
(1
‑
氨基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
[0023](4)2
‑
(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯；
[0024](5)N
‑
(1
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
[0025](6)(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物，其特征在于，其含有如下通式(I)表示的结构：2.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中，A是如下结构中的一种：3.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物，其特征在于，所述R1，是如下结构中的一种：(1)所述R1为R2NH
‑
，其中R2为1
‑
6个直链或支链烷基；(2)所述R1为R2NH
‑
，其中R2为三元至八元含氮杂环化合物、含氮螺环化合物或桥环化合物；(3)所述R1为R2NHCO
‑
，其中R2为为1
‑
6个直链或支链烷基；(4)所述R1为R2NHCO
‑
，其中R2为三元至八元含氮杂环化合物、含氮螺环化合物或桥环化合物。4.如权利要求3所述的苯并杂环类化合物，其特征在于，所述R1为如下结构中的一种：
5.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中与碳相连的氢可以被替换为氢的同位素氘。6.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物，其特征在于，包含以下其中之一的结构：(1)(R)
‑
N
‑
(1
‑
氨基
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(2)2
‑
(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺基)丁酸甲酯；(3)N
‑
(1
‑
氨基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1，2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(4)2
‑
(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯；(5)N
‑
(1
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(6)(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
羰基)
‑
L
‑
丙氨酸甲酯；(7)(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
羰基)
‑
L
‑
丙氨酸；(8)(S)
‑
N
‑
(1
‑
氨基
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(9)(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((4aR,7aS)
‑
六氢
‑
6H
‑
[1,4]二恶英[2,3
‑
c]吡咯
‑6‑
基)甲酮；
(10)(6
‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
基)((4aR)
‑
六氢
‑
6H
‑
[1,4]二恶英[2,3
‑
c]吡咯
‑6‑
基)甲酮；(11)N
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑1‑
苯乙基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(12)(S)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑1‑
苯乙基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(13)(R)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑1‑
苯乙基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(14)(S)
‑
N
‑
(1
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)
‑6‑
(2
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(15)(S,E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基
‑1‑
(4
‑
羟基苯基)
‑2‑
氧乙基)
‑1‑
(2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张吉泉，郑雪梅，王丽丽，陈瑞，班玉娟，李宏亮，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：