双环杂芳基化合物及其用途制造技术

本公开针对SOS1调节剂及其用于治疗疾病的用途。还公开了包含所述SOS1调节剂的药物组合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
双环杂芳基化合物及其用途
[0001]本申请是申请号为202080091551.7的中国专利申请(申请日
[0002]2020年11月5日，专利技术名称：双环杂芳基化合物及其用途)的分案申请。
[0003]相关申请的交叉参考
[0004]本申请要求2019年11月8日提交的美国临时申请系列号62/933,141的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容以引用的方式如同阐述般整体并入在此。本申请要求2020年5月28日提交的美国临时申请系列号63/031,318的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容以引用的方式如同阐述般整体并入在此。本申请要求2020年8月26日提交的美国临时申请系列号63/070,593的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容以引用的方式如同阐述般整体并入在此。


[0005]本公开涉及可用于治疗疾病或病症的SOS1抑制剂。具体来说，本专利技术有关于抑制SOS1的化合物和组合物、治疗与SOS1相关的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。
[0006]专利技术背景
[0007]RAS家族蛋白，包括KRAS(V
‑
Ki
‑
ras2柯尔斯顿(Kirsten)大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS(成神经细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(哈维(Harvey)鼠类肉瘤病毒致癌基因)及其任何突变体，是细胞中存在的呈GTP结合状态或GDP结合状态的小GTP酶(McCormick等,J.Mol.Med.(Berl),2016,94(3):253
‑
8；Nimnual等,Sci.STKE.,2002,2002(145):pl36)。RAS家族蛋白具有弱固有GTP酶活性和缓慢核苷酸交换率(Hunter等,Mol.Cancer Res.,2015,13(9)：1325
‑
35)。结合GTP酶激活蛋白(GAP)如NF1使RAS家族蛋白的GTP酶活性增高。结合鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)如SOS1(Son of Sevenless 1)促进GDP从RAS家族蛋白释放，从而能够发生GTP结合(Chardin等,Science,1993,260(5112):1338
‑
43)。当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白具有活性并且啮合诸多效应蛋白，包括RAF和磷酸肌醇3激酶(PI3K)，从而促进RAF/促分裂原或细胞外信号调控激酶(MEK/ERK)。公开数据表明SOS1在癌症中关键性地参与突变KRAS激活和致癌信号传导(Jeng等,Nat.Commun.,2012,3:1168)。耗竭SOS1水平使携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活率降低，而在KRAS野生型细胞系中未观测到效应。SOS1丧失的效应无法通过引入催化位点突变SOS1来挽救，从而证明SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用。
[0008]SOS1在癌症中通过除RAS家族蛋白突变以外的机制关键性地参与RAS家族蛋白信号传导激活。SOS1与衔接蛋白Grb2相互作用，并且产生的SOS1/Grb2复合物结合激活/磷酸化受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR
‑
A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c
‑
MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9)：1049
‑
56)。SOS1还被募集到其他磷酸化细胞表面受体，如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)和单核细胞集落刺激因子受体(Salojin等,J.Biol.Chem.2000,275(8):5966
‑
75)。SOS1对RAS家族蛋白近端的质膜的这种定位使得SOS1能够促进RAS家族蛋白激活。RAS家族蛋白的SOS1激活还可以通过SOS1/Grb2与慢性骨髓性白血病中常见的BCR
‑
ABL致癌蛋
白的相互作用来介导(Kardinal等,2001,Blood,98:1773
‑
81；Sini等,Nat.Cell Biol.,2004,6(3):268
‑
74)。此外，SOS1中的变化牵涉到癌症。SOS1突变见于胚胎性横纹肌肉瘤、支持细胞性睪丸肿瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤(Denayer等,Genes Chromosomes Cancer,2010,49(3):242
‑
52)和肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network.,Nature,2014,511(751 1):543
‑
50)中。同时，膀胱癌(Watanabe等,IUBMB Life,2000,49(4):317
‑
20)和前列腺癌(Timofeeva等,Int.J.Oncol.,2009；35(4):751
‑
60)中已经描述了SOS1过度表达。除癌症以外，遗传性SOS1突变还牵涉RAS蛋白病变，例如努南氏综合征(Noonan syndrome，NS)、心脏
‑
面部
‑
皮肤综合征(CFC)和1型遗传性齿龈纤维瘤病的发病机制(Pierre等,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049
‑
56)。
[0009]SOS1还是用于激活GTP酶RAC1(Ras相关C3肉毒毒素底物1)的GEF(Innocenti等,J.Cell Biol.,2002,156(1):125
‑
36)。RAC1同RAS家族蛋白一样牵涉多种人类癌症和其他疾病的发病机制(Bid等,Mol.Cancer Ther.2013,12(10):1925
‑
34)。
[0010]哺乳动物细胞中的SOS1同源物SOS2(Son of Sevenless 2)还充当激活RAS家族蛋白的GEF(Pierre等,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049
‑
56；Buday等,Biochim.Biophys.Acta.,2008,1786(2):178
‑
87)。来自小鼠基因敲除模型的公开数据表明SOS1和SOS2在成年小鼠体内平衡中的冗余作用。尽管SOS1生殖系敲除在小鼠中导致胚胎中期妊娠过程中的致死性(Qian等,EMBO J.,2000,19(4):642
‑
54)，但系统性条件性SOS1敲除成年小鼠是活的(Baltanas等,Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562
‑
78)。SOS2基因靶向在小鼠中未产生任何外显表型(Esteban等,Mol.Cell.Biol.,2000,20(17):6410
‑
3)。相比之下，SOS1和S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有式(I)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：R1选自由以下组成的组：任选地被取代的3
‑
6元环烷基、任选地被取代的3
‑
6元杂环基、任选地被取代的6元芳基和任选地被取代的5
‑
6元杂芳基；R2选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、
‑
NHR
2a
、
‑
OR
2a
、环丙基和
‑
CN；其中C1‑6烷基任选地被卤素、
‑
NHR
2a
、
‑
OR
2a
或5
‑
6元杂环基取代，另外其中R
2a
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、3
‑
6元杂环基和C1‑6卤烷基；R3选自由以下组成的组：H、C1‑3烷基、
‑
OR
3a
、环丙基和3
‑
6元杂环基，其中C1‑3烷基、环丙基和3
‑
6元杂环基各自任选地被R
3a
取代，另外其中R
3a
选自由以下组成的组：C1‑3烷基、卤素、
‑
OH或
‑
CN；L4选自由以下组成的组：一个键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH(CH2)
o
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、、
‑
(CH2)
p
‑
和
‑
O
‑
；其中o是0、1或2；并且其中p是1到6的数；并且R4选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、3
‑
14元环烷基、3
‑
14元环烯基、3
‑
14元杂环基、6
‑
10元芳基和5
‑
10元杂芳基；其中各个C1‑6烷基、3
‑
14元环烷基、3
‑
14元环烯基、3
‑
14元杂环基、6
‑
10元芳基和5
‑
10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1‑6烷基、
‑
R
4a
、
‑
OR
4a
、
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
R
4a
、＝O、卤素、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(OO)R
4a
、
‑
C(O)NR
4b
R
4c
、
‑
NR
4b
C(O)R
4c
、
‑
CN、＝NR
4a
、
‑
NR
4b
R
4c
、
‑
SO2R
4a
、任选地被R
4a
取代的3
‑
6元环烷基、任选地被R
4a
取代的3
‑
7元杂环基、任选地被R
4a
取代的6
‑
10元芳基或任选地被R
4a
取代的5
‑
10元杂芳基；其中R
4a
是H、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、
‑
C(O)R
4b
、
‑
C(O)NR
4b
R
4c
、＝O、3
‑
6元环烷基、任选地被
‑
OR
4b
取代的6
‑
10元芳基、
‑
CN、＝N
‑3‑
6元环烷基、3
‑
7元杂环基、
‑
(CH2)
r
OCH3或
‑
(CH2)
r
OH，其中r是1、2或3；其中各个R
4b
独立地为H、C1‑6烷基；并且其中各个R
4c
独立地为H或C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R2、R3、L4和R4如权利要求1中所定义；R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基、3
‑
14元杂环基、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NR
11
R
12
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
NR
10
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
NR
10
S(O)2R
11
、
‑
S(O)NR
11
R
12
、
‑
S(O)R
10
、
‑
NR
10
S(O)NR
11
R
12
、
‑
NR
10
S(O)R
11
、
‑
C(O)R
10
、
‑
CO2R
10
、6
‑
10元芳基和5
‑
10元杂芳基，其中各个C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基、3
‑
14元杂环基、6
‑
10元芳基和5
‑
10元杂芳基任选地被以下基团取代：
‑
OH、任选地被
‑
R
10
取代的C1‑6烷基、卤素、
‑
NO2、氧代、
‑
CN、
‑
R
10
、
‑
OR
10
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
NR
10
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
NR
10
S(O)2R
11
、
‑
S(O)NR
11
R
12
、
‑
S(O)R
10
、
‑
NR
10
S(O)NR
11
R
12
、
‑
NR
10
S(O)R
11
、3
‑
8元环烷基、任选地被R
10
取代的3
‑
14元杂环基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基，或任两个相邻的R5、R6、R7、R8和R9形成任选地被取代的3
‑
14元稠合环；R
10
、R
11
和R
12
在每次出现时独立地选自H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基、3
‑
14元杂环基、
‑
OR
13
、
‑
SR
13
、卤素、
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2和
‑
CN；并且R
13
和R
14
在每次出现时独立地选自H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基和3
‑
14元杂环基，其中各个C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基和3
‑
14元杂环基独立地任选地被
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2或
‑
CN取代。3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R2、R3、L4和R4如权利要求1中所定义；R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、4
‑
8元环烯基、C2‑6炔基、3
‑
8元环烷基、3
‑
14元杂环基、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NR
11
R
12
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)2NR
11
R
12
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：锐新医药公司，
类型：发明
国别省市：