【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，更具体的涉及一种手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、c2螺五元环吲哚啉酮衍生物是一类具生物活性的多环系吲哚酮化合物，特别是c2螺五元杂环吲哚啉酮衍生物，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。例如，天然产物帽柱木碱(mitragynine)衍生的mitragynine pseudoindoxyl由于具有c2螺环吲哚啉酮结构使得其镇痛麻醉效果是帽柱木碱的数倍，在豚鼠回肠和小鼠输精管中表现出良好的阿片类激动剂活性。植物生物碱((±)-erucalexin)对十字花科油籽的两种重要病原体r.solani和s.sclerotiorum表现抗真菌活性。同时，该类分子骨架具多样的反应活性，这使得它们能够成为其他特殊杂环的反应前体。
2、虽然c2螺五元环吲哚啉酮衍生物是一类重要的化合物，但是与c3螺环吲哚啉酮的的深入研究相比较，构建c2螺环吲哚啉酮的研究方法较少。由于不对称构建c2螺环吲哚啉酮衍生物具有极大的挑战性，导致了合成手性c2螺环吲哚啉酮衍生物的方法少。事实上，即使是构建消旋的c2螺环吲哚啉酮的方法也不多见。所以发展高立体选择性的方法合成具有结构多样性的c2螺环吲哚啉酮衍生物的方法非常重要。目前，在已有的c2螺五元杂环吲哚啉酮衍生物的合成策略中，主要合成的是杂原子是n、o或s的c2螺五元杂环吲哚啉酮衍生物，但是其中s杂螺环是相对较少。只有两个关于消旋的螺[二氢吲哚-2,2′-噻吩]-3-酮衍生物的合成策略报道，关于螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生
技术实现思路
1、针对以上问题，本专利技术提供了一种手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物及其制备方法和应用。
2、本专利技术的第一个目的是提供了一种手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物，所述衍生物为式(ⅲ)所示化合物或者是式(ⅲ)所示化合物的立体异构体，互变异构体，消旋体、以式(ⅲ)所示的化合物为母核制备的硫的氧化衍生物，羟基的酰化衍生物，羰基的还原衍生物以及吲哚氮上的衍生物；
3、
4、其中，r1选自氢、烷基、烷氧羰基、苄氧羰基、酰基、磺酰基中的一种；r2选自芳基、取代芳基、烷基、五元杂环基中的一种；r3基为单取代基或多取代基，取代基选自氢、烷基、烷氧基或卤素；r4选自氢或烷基。
5、需要说明的是，以式(ⅲ)所示的化合物为母核制备的硫的氧化衍生物，羟基的酰化衍生物，羰基的还原衍生物以及吲哚氮上的衍生物是指采用常规技术路线将以式(ⅲ)所示的化合物为母核制备得到的进一步衍生物。进一步优选的，常规技术路线为：还原试剂(硼氢化钠)还原羰基；酸酐在碱性(三乙胺)条件下酰化羟基；氧化剂(间氯过氧苯甲酸)氧化硫；碱性(氢化钠)条件下氮上氢的置换。进一步优选的，硫的氧化衍生物是硫氧化为亚砜的衍生物，羟基的酰化衍生物是羟基乙酰化的衍生物。
6、在本专利技术的一个优选实施例中，r1选自氢、c1-c5烷基、c1-c5烷氧羰基、苄氧羰基、c1-c5酰基或芳香磺酰基；r2选自芳基、取代芳基、c1-c5烷基、含氮、氧或硫五元杂环基；r3基为单取代基或多取代基，取代基选自氢、c2-c5烷基、c1-c5烷氧基或卤素；r4选自氢或c1-c5烷基。
7、在本专利技术的一个优选实施例中，r1选自氢、甲基、甲氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯磺酰基中的一种；r2选自芳基(如萘环、苯环)、邻、间、对位单取代或多取代的芳基、异丙基、呋喃基、噻吩基、吡咯基中的一种；r3基为单取代基或多取代基，取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基；r4选自氢或甲基。
8、在本专利技术的一个优选实施例中，式(ⅲ)所示化合物是下列化合物之一：
9、
10、本专利技术第二个目的是提供了上述手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中加入式(ⅰ)所示化合物、式(ⅱ)所示化合物和金鸡纳碱衍生的手性催化剂发生加成反应，制备得到手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物；合成路线如下：
11、
12、式(ⅰ)所示化合物、式(ⅱ)所示化合物中的r1、r2、r3和r4如上所述。
13、在本专利技术的一个优选实施例中，有机溶剂、式(ⅰ)所示化合物、式(ⅱ)所示化合物和金鸡纳碱衍生的手性催化剂的比例为5-15ml：1.0mmol:0.6-1.0mmol:0.01-0.1mmol。加成反应的反应温度为0-60℃，反应时间为1-48h。本专利技术在制备过程中，采用气体保护、无气体保护和真空条件下技术方案仍可实施。进一步优选地，在惰性气体(如氮气)保护进行反应，因为收率和选择性好，易监测反应。
14、进一步优选的，有机溶剂、式(ⅰ)所示化合物、式(ⅱ)所示化合物和金鸡纳碱衍生的手性催化剂的比例为10ml：1.0mmol:0.6mmol:0.03mmol。
15、在本专利技术的一个优选实施例中，式(ⅰ)所示化合物为顺式或反式。式(ⅰ)所示化合物选自下列化合物之一：
16、
17、进一步的，式(ⅱ)所示化合物选自下列化合物之一：
18、
19、在本专利技术的一个优选实施例中，金鸡纳碱衍生的手性催化剂是下列化合物之一：
20、
21、有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、丙酮、丙酮/水、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。进一步优选的，有机溶剂为丙酮。
22、进一步优选的，金鸡纳碱衍生的手性催化剂结构式如下所示：
23、
24、本专利技术第三个目的是提供了上述手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为宫颈癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌。
25、当用作药物时，本专利技术的手性螺[二氢吲哚-2,3′-噻吩]-3-酮衍生物一般以药物组合物的形式给药。因此，包含式(ⅲ)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本专利技术的范围之内。本领域技术人员应能熟悉各种适于用来配置药物组合物的辅料。例如：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等；赋形剂如淀粉或乳糖等；崩解剂如海藻酸、primogel，或玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁等；滑动剂如胶体二氧化硅等；甜味剂如蔗糖或糖精；香味剂如藻荷、水杨酸甲酯、或桔子香精等。
26、药物组合物根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。
27、本专利技术化合物以药物有效量给药。化合物的实际给药量通本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，所述衍生物为式(Ⅲ)所示化合物或者是式(Ⅲ)所示化合物的立体异构体，互变异构体，消旋体、以式(Ⅲ)所示的化合物为母核制备的硫的氧化衍生物，羟基的酰化衍生物，羰基的还原衍生物以及吲哚氮上的衍生物；
2.根据权利要求1所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，R1选自氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧羰基、苄氧羰基、C1-C5酰基或芳香磺酰基，R2选自芳基、取代芳基、C1-C5烷基、含氮五元杂环基、含氧五元杂环基或含硫五元杂环基；
3.根据权利要求2所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，R1选自氢、甲基、甲氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯磺酰基中的一种；
4.根据权利要求3所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，式(Ⅲ)所示化合物是下列化合物之一：.
5.一种权利要求1-4任一项所述的手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求5所述的一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)所示化合物选自下列化合物之一：
8.根据权利要求5所述的一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示化合物选自下列化合物之一：
9.根据权利要求5所述的一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，金鸡纳碱衍生的手性催化剂是下列化合物之一：
10.一种权利要求1-4任一项所述的手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为宫颈癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌。
...【技术特征摘要】
1.一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，所述衍生物为式(ⅲ)所示化合物或者是式(ⅲ)所示化合物的立体异构体，互变异构体，消旋体、以式(ⅲ)所示的化合物为母核制备的硫的氧化衍生物，羟基的酰化衍生物，羰基的还原衍生物以及吲哚氮上的衍生物；
2.根据权利要求1所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，r1选自氢、c1-c5烷基、c1-c5烷氧羰基、苄氧羰基、c1-c5酰基或芳香磺酰基，r2选自芳基、取代芳基、c1-c5烷基、含氮五元杂环基、含氧五元杂环基或含硫五元杂环基；
3.根据权利要求2所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，r1选自氢、甲基、甲氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯磺酰基中的一种；
4.根据权利要求3所述一种手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物，其特征在于，式(ⅲ)所示化合物是下列化合物之一：.
5.一种权利要求1-4任一项所述的手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵永龙，张茂，费兴海，林成，周潮超，帅明杉，李文杰，饶明亮，何彬，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：
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