【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物有机合成，具体涉及一种瑞舒地尔关键中间体的合成方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、青光眼(glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素，视神经对压力损害的耐受性也与青光眼的发生和发展有关。在房水循环途径中任何一环发生阻碍，均可导致眼压升高而引起的病理改变，但也有部分患者呈现正常眼压青光眼。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1％，45岁以后为2％。临床上根据病因、房角、眼压描记等情况将青光眼分为原发性、继发性和先天性三大类。
2、继发性青光眼是由于某些眼病或全身疾病干扰了正常的房水循环而引起的，如眼外伤所致的青光眼、新生血管性青光眼、虹膜睫状体炎继发性青光眼、糖皮质激素性青光眼等，其致病原因均较为明确。先天性青光眼是由于胚胎发育异常、房角结构先天变异所致。
3、ripasudil(k-115，盐酸瑞舒地尔二水)是rock特异性抑制剂，能够抑制rock1和rock2的活性，其ic50值分别为51nm和19nm。ripasudil是rho激酶抑制剂，具有强效的降低眼压的效果，可用作青光眼和眼内高压的治疗。ripasudil的结构式如下：
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5、4-氟异喹啉是ripasudil的关键中间体，结构式如下：
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7、cn108558758a公开了一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法，以异喹啉-1-醇为原料，先与selectfl
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种瑞舒地尔关键中间体4-氟异喹啉的合成方法，以异喹啉为起始原料，通过原料易得、控制条件参数明确的工艺路线，在提高目标产物总收率的同时简化工艺操作以及降低工艺污染性。
2、本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
3、一种瑞舒地尔关键中间体的合成方法，以异喹啉为起始原料，经氧化反应得到中间体1，中间体1发生取代反应得到中间体2，中间体2经氟化反应得到中间体3，中间体3经氯化反应得到中间体4，中间体4经脱卤反应得到4-氟异喹啉。
4、反应方程式如下：
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6、在进一步的技术方案中，所述氧化反应以过氧化物作为氧化试剂。所述过氧化物包括但不限于间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢中的至少一种。利用氧化试剂的氧化作用，将异喹啉氧化成异喹啉氮氧化物。
7、在进一步的技术方案中，所述异喹啉与氧化试剂的摩尔比为1:(1～3)。需要控制氧化试剂的用量，如果氧化试剂过量，将会导致中间体1产品中的间氯苯甲酸等杂质含量增加；如果氧化试剂过少，将会导致异喹啉残留较多。
8、在进一步的技术方案中，所述氧化反应的溶剂包括但不限于水、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、甲醇中的至少一种。
9、在进一步的技术方案中，所述氧化反应的反应温度为40～120℃，反应时间为1～10h。
10、在进一步的技术方案中，所述取代反应以酰氯作为取代试剂。所述酰氯包括但不限于苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种。
11、在进一步的技术方案中，所述中间体1与取代试剂的摩尔比为1:(1～3)。需要控制取代试剂的用量，如果取代试剂过量，将会导致中间体2产品中的苯甲酸等杂质含量增加；如果取代试剂过少，将会中间体1残留较多。
12、在进一步的技术方案中，所述取代反应的反应温度为-10～20℃，反应时间为1～5h。
13、在进一步的技术方案中，所述氟化反应以selectfluor(n-氟二甲基-4-吡啶磺酰胺)作为氟化试剂。
14、在进一步的技术方案中，所述中间体2与氟化试剂的摩尔比为1:(1～3)。
15、在进一步的技术方案中，所述氟化反应的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。
16、在进一步的技术方案中，所述氟化反应的反应温度为40～100℃，反应时间为0.5～4h。
17、在进一步的技术方案中，所述氯化反应以三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷中的至少一种作为氯化试剂。
18、在进一步的技术方案中，所述中间体3与氯化试剂的摩尔比为1:(30～70)。
19、在进一步的技术方案中，所述氯化反应的反应温度为50～90℃，反应时间为1～6h。
20、在进一步的技术方案中，所述脱卤反应的缚酸剂包括但不限于三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。脱卤反应产生的氯化氢与缚酸剂成盐，促进脱卤反应的正向进行。
21、在进一步的技术方案中，所述脱卤反应采用pd/c或raney ni作为加氢催化剂。
22、在进一步的技术方案中，所述中间体4与缚酸剂的摩尔比为1:(1～3)；所述加氢催化剂的用量为中间体4质量的1～20％。
23、在进一步的技术方案中，所述脱卤反应的溶剂包括但不限于甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。
24、在进一步的技术方案中，所述脱卤反应的反应温度为20～60℃，反应时间为5～24h。
25、本专利技术的有益效果是：本专利技术采用异喹啉作为起始原料，依次经氧化反应、取代反应、氟化反应、氯化反应、脱卤反应得到4-氟异喹啉，该合成方法具有原料易得、控制条件参数明确、工艺重复性好、产物总收率高的特点，解决了现有4-氟异喹啉合成方法所存在的成本高、操作复杂、收率低等问题。
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1.一种瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：以异喹啉为起始原料，经氧化反应得到中间体1，中间体1发生取代反应得到中间体2，中间体2经氟化反应得到中间体3，中间体3经氯化反应得到中间体4，中间体4经脱卤反应得到4-氟异喹啉；
2.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氧化反应以过氧化物作为氧化试剂；
3.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的溶剂选自水、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、甲醇中的至少一种；
4.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述取代反应以酰氯作为取代试剂；
5.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氟化反应以Selectfluor作为氟化试剂；
6.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氟化反应的溶剂选自水、甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种；
7.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氯化反应以三氯氧磷、氯化亚砜、
8.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述脱卤反应的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；
9.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述脱卤反应采用Pd/C或Raney Ni作为加氢催化剂；
10.根据权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于：所述脱卤反应的溶剂选自甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种；
...【技术特征摘要】
1.一种瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：以异喹啉为起始原料，经氧化反应得到中间体1，中间体1发生取代反应得到中间体2，中间体2经氟化反应得到中间体3，中间体3经氯化反应得到中间体4，中间体4经脱卤反应得到4-氟异喹啉；
2.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氧化反应以过氧化物作为氧化试剂；
3.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的溶剂选自水、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、甲醇中的至少一种；
4.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述取代反应以酰氯作为取代试剂；
5.根据权利要求1所述的瑞舒地尔关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氟化反应以selectflu...
【专利技术属性】
技术研发人员：窦言东，沈泓舸，朱云圣，徐江帆，
申请(专利权)人：安徽峆一药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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