【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学，具体涉及一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法。
技术介绍
1、雷美替胺(也译为拉米替隆，雷美尔通，ramelteon)，商品名：rozerem，化学名(s)-n-[2-(1，6，7，8-四氢-2h-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，2005年9月获fda批准在美国上市，商品名为rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(mt1、mt2)，增加慢波睡眠(sws)和快动眼睡眠(rew)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
2、化合物(i)是合成雷美替胺关键中间体化合物(ii)过程中无法绕开的杂质之一。
3、
4、专利文献cn111116531a和wo2012035303a的
技术介绍
公开(1，2，6,7-四氢-8h-茚并-[5，4-b]呋喃-8-亚基)-乙腈可以在乙醇/nh3溶剂中，雷尼镍作为催化剂，通过施加氢气压力的条件下，导致副产物杂质二聚体(本申请中化合物(i))的形成，进而影响原本所要合成的产物的纯度和产率。
5、现有技术(a novel and practical synthesis of ramelteon，xiao，sa etc.，organic process research&development(2015)，19(2)，373-377)公开化合物(iii)在乙酸甲醇溶液中、钯碳作为催化剂、氢气压力的条件下，制得化合
6、
7、基于现有雷美替胺杂质二聚体的方法合成效率低，针对该方法的缺点，本申请采用新的方法与路径，提高了合成效率。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法，该方法避免了贵重金属催化剂的使用以及加氢加压操作，同时大幅地提升了产率。
2、为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案具体如下所述：
3、一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法，该方法包括如下步骤：
4、
5、2-(1，6,7,8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙烷-1-胺(化合物(a))、8-(2-溴乙基)-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃(化合物(b))和第一碱在第一溶剂中反应制得化合物(i)。
6、进一步地，所述第一碱为碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸铵、氨水中的一种或多种。
7、进一步地，所述第一溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
8、进一步地，所述化合物(a)、化合物(b)、第一碱的摩尔比为1∶1～2∶1～5。将化合物(a)、化合物(b)、第一碱的摩尔比记作1：x：y，可选地，x值例如可以是1、1.10、1.20、1.30、1.40、1.5、1.60、1.70、1.8、1.9或2，y值例如可以是1、1.5、2.0、2.2、2.4、2.5、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.5、3.6、3.8、4.0、4.5或5。可以理解，此处列出了x值和y值的一些具体点值，这些点值可以任意组合成范围值，所有组合的范围都视为已被本专利技术记载。后续各组分的比值都参照此处的解释进行理解。
9、进一步地，制得所述化合物(i)的反应液加水猝灭，进一步经柱层析分离纯化。
10、进一步地，所述化合物(b)由化合物(a)、第二溶剂、酸、重氮化试剂和金属试剂反应后，经第二碱猝灭制得。
11、进一步地，所述酸选自氢溴酸、盐酸、氢碘酸、硫酸、发烟硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、alcl3、fecl3、zncl2、ticl4、sncl4、cocl2、nicl2、mncl2、mno、醋酸铜、氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜中的一种或多种。
12、进一步地，所述重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酰硫酸、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异丙酯中一种或多种。
13、进一步地，所述金属试剂选自醋酸铜、碱式碳酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氧化铜、氧化亚铜中的一种或多种。
14、进一步地，所述第二溶剂选自水、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
15、进一步地，所述化合物(a)、酸、重氮化试剂和金属试剂的摩尔比为1∶1～10∶1～5∶1～5，将化合物(a)、酸、重氮化试剂和金属试剂的摩尔比记作1：a：b：c，可选地，a值例如可以是1、1.4、1.5、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、8或10，b值例如可以是1、1.5、2.0、2.2、2.4、2.5、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.5、3.6、3.8、4.0、4.5或5，c值例如可以是1、1.5、2.0、2.2、2.4、2.5、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.5、3.6、3.8、4.0、4.5或5。
16、进一步地，所述第二碱选自尿素溶液、饱和碳酸钠溶液中至少一种。
17、进一步地，所述方法包括如下步骤：
18、步骤一：化合物(a)、第二溶剂、酸、重氮化试剂和金属试剂反应后，经第二碱猝灭制得化合物(b)；
19、步骤二：化合物(a)、化合物(b)和第一碱在第一溶剂中反应，反应液加水猝灭，进一步经柱层析分离纯化制得化合物(i)。
20、进一步地，所述方法中，步骤一的反应温度为0～10℃；步骤二的反应温度为20～30℃。
21、进一步地，所述方法中，步骤一中猝灭后的反应液加第三溶剂搅拌萃取分液后，有机相旋干即得。
22、进一步地，所述方法中，步骤二中反应液加水猝灭后加第三溶剂萃取分液后，有机相旋干，经经柱层析分离纯化制得。进一步地，柱层析的洗脱剂为二氯甲烷。
23、进一步地，所述第三溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
24、与现有技术相比较，本专利技术的有益技术效果如下：
25、1：本专利技术提供了一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法，以2-(1，6,7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙烷-1-胺为原料，经重氮化生成重氮盐，重氮盐与溴化亚铜反应生成8-(2-溴乙基)-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃，进一步以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为碱，进行取代反应，经制得雷美替胺杂质二聚体，合成过程简单，后续能够为雷美替胺原药及其制剂的杂质分析及研究提供检测方法及判定依据，它的高效安全合成为提高雷美本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱为碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸铵、氨水中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(A)、化合物(B)、第一碱的摩尔比为1∶1～2∶1～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(B)由化合物(A)、第二溶剂、酸、重氮化试剂和金属试剂反应后，经第二碱猝灭制得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自氢溴酸、盐酸、氢碘酸、硫酸、发烟硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、TiCl4、SnCl4、CoCl2、NiCl2、MnCl2、MnO、醋酸铜、氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜中的一种或多种；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(A)、酸、重氮化试
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱选自尿素溶液、饱和碳酸钠溶液中至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法中，步骤一的反应温度为0～10℃；步骤二的反应温度为20～30℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法中，步骤一中猝灭后的反应液加第三溶剂搅拌萃取分液后，有机相旋干即得；
...【技术特征摘要】
1.一种雷美替胺杂质二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱为碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸铵、氨水中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(a)、化合物(b)、第一碱的摩尔比为1∶1～2∶1～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(b)由化合物(a)、第二溶剂、酸、重氮化试剂和金属试剂反应后，经第二碱猝灭制得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自氢溴酸、盐酸、氢碘酸、硫酸、发烟硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、alcl3、fecl3、zncl...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭思瀚，蔡子翔，易木林，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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