一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(2

【技术实现步骤摘要】
一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法

：
[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法。

技术介绍
：
[0002](2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇是一种重要的医药中间体，可以用于ZESTE増强子同源物2抑制剂的合成。EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等；European J of Human Genetics，第8卷，第3期，174
‑
180页，2000)为多梳抑制复合物2(Polycomb Repressor Complex 2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即“串珠”结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。
[0003][0004]式I所示的抑制剂可以用于治疗癌症，包括治疗实体瘤，例如脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan
‑
Zonana综合征、考登病、莱尔米特
‑
杜克洛病(Lhermitte
‑
Duclos)、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇是该抑制剂合成的重要中间体。专利CN 107849032A公开的合成方法中需用到贵金属碳酸银作为碱引入苄基，同时采用DIBAL
‑
H(二异丁基氢化铝)作为还原剂将氰基转换成醛基。而DIBAL
‑
H不仅容易爆炸，同时后处理的时候会产生大量的絮状物，难以过滤和后处理。因此开发一种新型的(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇合成方法尤为重要。
[0005]
技术实现思路
：
[0006]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法，该合成方法的反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂，不使用易爆类还原剂，并且后处理简便，产品收率和纯度高。
[0007]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0008]本专利技术的第一个目的是提供一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法，先由4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇。
[0009]合成路线如下：
[0010][0011]本专利技术的第二个目的是提供前述的合成方法在化合物合成中的应用。其中，R1、R2选自H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳香基、杂芳香基等取代基中的一种(只要R1、R2取代基不参与该合成方法所涉及的反应即可，因此包括但不限于这些列举出的取代基)，R1与R2相同或不同。
[0012]本专利技术的第三个目的是提供一种化合物的合成方法，先由化合物与氯化试剂发生氯化反应制备中间体B1，再由中间体B1与苯甲醇发生取代反应制备中间体B2，然后中间体B2经水解反应制备中间体B3，最后中间体B3经还原反应制备化合物
[0013]合成路线如下：
[0014][0015]本专利技术的有益效果是：本专利技术以4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈作为起始原料，经氯化后与苯甲醇反应引入苄氧基，再依次通过水解反应和还原反应合成(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇；该合成方法的反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂，不使用易爆类还原剂，并且后处理简便，产品收率和纯度高，适用于工业化生产。
附图说明：
[0016]图1为实施例4中产物(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的核磁氢谱图；
[0017]图2为实施例4中产物(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的LCMS谱图。
具体实施方式：
[0018]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本专利技术。
[0019]本专利技术提供了一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法，先由4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发
生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇。
[0020]合成路线如下：
[0021][0022]优选地，所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜中的至少一种，进一步优选为三氯氧磷。
[0023]优选地，所述4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈与氯化试剂的摩尔比为1:(2
‑
4)，进一步优选为1:2。
[0024]优选地，所述中间体A1与苯甲醇的摩尔比为1:(1.1
‑
1.5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇的合成方法，其特征在于：先由4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2
‑
苄氧基
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑3‑
基)甲醇；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜中的至少一种，进一步优选为三氯氧磷。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述4,6
‑
二甲基
‑2‑
羟基烟碱腈与氯化试剂的摩尔比为1:(2
‑
4)，进一步优选为1:2。4.根据权利要求1所述的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦言东，王永春，
申请(专利权)人：安徽峆一药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：