盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法技术

本发明专利技术属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯中间体2

【技术实现步骤摘要】
盐酸沙格雷酯中间体2
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(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法
[0001]本申请是申请日为2019年03月18日、申请号为201910212040.5、专利技术名称为《盐酸沙格雷酯中间体2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法》的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物有机合成
，具体涉及一种盐酸沙格雷酯中间体2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法。

技术介绍

[0003]盐酸沙格雷酯，化学名为丁二酸单[2
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(二甲胺基)
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[[2
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[2
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(3
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甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本田边三菱制药公司研发的5
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HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，临床用于慢性血栓闭塞症。
[0004]目前，合成盐酸沙格雷酯的路线很多，包含下述合成路线：
[0005][0006]该路线先利用邻苄氧基苯甲基亚磷酸二乙酯2与间甲氧基苯甲醛3反应生成烯烃中间物，再用钯碳催化剂加氢还原，并脱保护基得到中间体4,4与环氧氯丙环醚化，再和二甲氨水溶液开环得到中间体5，最后丁二酸二乙酯与中间体5酯化，盐酸成盐得到目标产物盐酸沙格雷酯1。
[0007]该技术中，使用中间体3，价格昂贵；且制造过程繁琐，污染极大。烯烃中间体在加氢还原脱苄氧保护基时，对烯烃中间体的纯度要求极高，微量的磷残留就极易使钯碳催化剂中毒。为了降低成本，循环套用钯碳催化剂，需要控制烯烃中间体中磷残量，过程繁琐且增加成本。整个技术来看，路线较长，过程复杂且难以控制，成本较高。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、低成本和保证钯碳催化剂循环套用的盐酸沙格雷酯中间体2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法。
[0009]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0010]盐酸沙格雷酯中间体2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法，以水杨醛作为原料，在缚酸剂存在下，先与环氧氯丙烷经醚化反应生成中间体2
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(环氧乙烷
‑2‑
甲氧基)苯甲醛，再与二甲胺经胺化反应生成2
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(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛；所述环氧氯丙烷同时作反应溶剂；所述醚化反应和胺化反应没有额外添加反应溶剂，
[0011][0012]优选的，所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种。
[0013]优选的，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶中的一种。
[0014]优选的，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
[0015]优选的，所述有机酸的钠盐选自甲酸钠、乙酸钠、特务酸钠、苯甲酸钠中的一种。
[0016]优选的，所述二甲胺为30％二甲胺水溶液。
[0017]本专利技术还提供了一种盐酸沙格雷酯的制备方法，包括以下步骤：将2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛和间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯混合进行反应，得到盐酸沙格雷酯。
[0018]优选的，所述盐酸沙格雷酯的制备方法包括以下步骤：将间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯6和2
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛7混合进行反应，得到中间体8；将中间体8进行烯烃氧化还原反应，得到中间体5；将中间体5和丁二酸酐进行酯化反应，然后和盐酸成盐，得到盐酸沙格雷酯，
[0019][0020]本专利技术的有益效果是：
[0021](1)本专利技术以水杨醛为原料，在缚酸剂作用下与环氧氯丙烷发生醚化反应，环氧氯
丙烷同时作反应溶剂，生成中间体2
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(环氧乙烷
‑2‑
甲氧基)苯甲醛，再在二甲胺水溶液中反应得到盐酸沙格雷酯合成中间体2
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二甲氨基
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羟基)丙氧基苯甲醛；这两步反应没有额外添加反应溶剂，减少反应溶剂投入成本的同时避免反应溶剂直排对环境造成的污染或反应溶剂回收而增加的能耗投入；并且后处理操作简单易行，经常规萃取操作后所得中间体和终产物的纯度都在90％以上，从而利于后续盐酸沙格雷酯的合成。
[0022](2)利用制得的2
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二甲氨基
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羟基)丙氧基苯甲醛与间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯反应合成盐酸沙格雷酯，简化路线的同时降低盐酸沙格雷酯的合成成本；避免了原料中酚羟基的保护和脱保护反应，简化合成步骤，并防止在脱保护过程中因微量的磷残留而使加氢还原用钯碳催化剂中毒，从而保证钯碳催化剂的循环套用，降低催化剂的投入成本。
具体实施方式
[0023]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。
[0024]实施例1
[0025]向100g水杨醛中投入150g环氧氯丙烷，搅拌，氮气保护下投入120g无水碳酸钾，升温到80
±
2℃，反应5h，减压回收环氧氯丙烷后，残液倒入300mL冰水中，分出有机层，得到143g中间体，收率98％，纯度96％。
[0026]氮气保护下，143g中间体投入到429g30％二甲胺水溶液中，25
±
2℃搅拌反应12h，反应结束，用稀盐酸调pH＝7，静置分层得油层，水洗2次，无水硫酸镁干燥，得到黄褐色油状液体，得到155g2
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二甲氨基
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羟基)丙氧基苯甲醛，纯度92.3％，收率86％。
[0027]以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.盐酸沙格雷酯中间体2
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二甲氨基
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羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：以水杨醛作为原料，在缚酸剂存在下，先与环氧氯丙烷经醚化反应生成中间体2
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(环氧乙烷
‑2‑
甲氧基)苯甲醛，再与二甲胺经胺化反应生成2
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(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛；所述环氧氯丙烷同时作反应溶剂；所述醚化反应和胺化反应没有额外添加反应溶剂，2.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯中间体2
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(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种。3.根据权利要求2所述的盐酸沙格雷酯中间体2
‑
(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶中的一种。4.根据权利要求2所述的盐酸沙格雷酯中间体2
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(3
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二甲氨基
‑2‑
羟基)丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：董来山，
申请(专利权)人：安徽峆一药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：