一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法

：
[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法。

技术介绍
：
[0002]4‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶是一种重要的医药化工中间体，可用于制备1H
‑
吡咯[3,2
‑
b]吡啶类化合物，而1H
‑
吡咯[3,2
‑
b]吡啶结构是合成一系列具有药理活性的药物的母核结构。
[0003]目前，4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的报道很多，专利WO2004046103公开了以2,6
‑
二氯异烟酸为原料，先在草酰氯作用下将羧基转化为酰氯，再经Curtius重排、水解得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶，此方法操作简便，中间体无需分离；但反应过程中草酰氯氯化分解出有毒气体CO，且产生大量含卤废水，试剂NaN3剧毒且易爆，安全性极低，不适合产业化；另外，去除三氟乙酰基时，需要在强碱性条件下水解，吡啶环上的氯容易发生水解，影响反应收率和产品纯度。
[0004][0005]专利CN 111960996A以2,6
‑
二羟基异烟酸为原料，经氯代反应、Curtius重排或进一步脱氨基保护基得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶，此方法收率高，杂质含量低，且避免使用易爆试剂叠氮化钠，但步骤较长，生产周期较长，难以进行工业化生产。
[0006][0007]专利WO 2021223736公开了采用2,6
‑
二氯吡啶为起始原料，经过硝化反应，还原反应得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶，该方法路线短，原料成本低，产品纯度高。但是过氧化氢活化的硝化反应极易发生爆炸等安全事故，从而阻碍了该产品的进一步商品化生产。
[0008][0009]因此，需要开发一种收率更高、更适宜工业化应用的卤素取代吡啶胺类化合物特别是4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法。

技术实现思路
：
[0010]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法，具备收率高、杂质含量少、适宜工业化生产的优势。
[0011]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0012]本专利技术的目的之一是提供一种4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法，以2,6
‑
二氯异烟酸为起始原料，2,6
‑
二氯异烟酸与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯，2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯与氨水经氨解反应得到2,6
‑
二氯异烟酰胺，2,6
‑
二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶。
[0013]反应方程式如下：
[0014][0015]所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
[0016]所述2,6
‑
二氯异烟酸与三氯氧磷的摩尔比为1:(2
‑
5)，优选1:2.5。
[0017]所述酰氯化反应的温度为120
‑
160℃，优选120
‑
140℃。
[0018]所述2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯与氨水的摩尔比为1:(1
‑
5)，优选1:2。
[0019]所述氨解反应的温度为0
‑
40℃。
[0020]所述2,6
‑
二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5
‑
5)，优选1:1。
[0021]所述碱为氢氧化钠。
[0022]所述霍夫曼重排反应的温度为40
‑
150℃，优选50
‑
70℃。
[0023]本专利技术的目的之二是提供一种取代吡啶胺类化合物的制备方法，以化合物I为起始原料，化合物I与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到化合物II，化合物II与氨水经氨解反应得到化合物III，化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到目标化合物。
[0024][0025]其中，R1为卤素、氢或烷基；R2为卤素、氢或烷基。
[0026]所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
[0027]所述化合物I与三氯氧磷的摩尔比为1:(2
‑
5)，优选1:2.5。
[0028]所述酰氯化反应的温度为120
‑
160℃，优选120
‑
140℃。
[0029]所述化合物II与氨水的摩尔比为1:(1
‑
5)，优选1:2。
[0030]所述氨解反应的温度为0
‑
40℃。
[0031]所述化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5
‑
5)，优选1:1。
[0032]所述碱为氢氧化钠。
[0033]所述霍夫曼重排反应的温度为40
‑
150℃，优选50
‑
70℃。
[0034]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过霍夫曼重排反应，通过酰胺在次氯酸钠和碱的作用下可以得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶，该制备方法具有反应路线短、收率高、纯度高、反应条件相对温和、避免了危险的硝化反应。
附图说明：
[0035]图1为本专利技术制备的中间体2,6
‑
二氯异烟酰胺的核磁氢谱图；
[0036]图2为本专利技术制备的产物4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的核磁氢谱图。
具体实施方式：
[0037]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本专利技术。
[0038]实施例1
[0039]1、制备2,6
‑
二氯异烟酰胺：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法，其特征在于：以2,6
‑
二氯异烟酸为起始原料，2,6
‑
二氯异烟酸与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯，2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯与氨水经氨解反应得到2,6
‑
二氯异烟酰胺，2,6
‑
二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶；2.根据权利要求1所述的4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。3.根据权利要求1所述的4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述2,6
‑
二氯异烟酸与三氯氧磷的摩尔比为1:(2
‑
5)；所述2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
碳酰氯与氨水的摩尔比为1:(1
‑
5)；所述2,6
‑
二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5
‑
5)。4.根据权利要求1所述的4
‑
氨基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦言东，王永春，单吉祥，
申请(专利权)人：安徽峆一药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：