一种2-溴-4-氨基-5-甲基吡啶的制备方法技术

本申请提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶的制备方法


[0001]本申请涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种2
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溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶是吡唑并[4,3
‑
c]吡啶类衍生物重要的中间体，后者在防治肿瘤、癌症、神经性疾病、骨骼疏松症和老年痴呆症等方面有很好的疗效。目前现有的2
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溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶的制备方法，安全性较低，且产物的收率也低。因此，如何提高反应的安全性和产物的收率成为亟待解决的问题。

技术实现思路

[0003]本申请目的在于提供一种2
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溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶的制备方法，以提高反应的安全性、产物的收率和纯度。
[0004]本申请提供一种制备2
‑
溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶的新方法，采用如下所示的合成路线：
[0005][0006]具体包括以下步骤：
[0007]步骤1：通过连续流反应技术，在50℃～100℃温度下，将式(I)所示化合物加入混酸中反应0.1h～1h，分离得到式(II)所示化合物；混酸选自浓硝酸、浓硫酸、发烟硝酸、发烟硫酸中的至少两种，优选地，混酸选自浓硝酸和浓硫酸的混合酸、浓硫酸和发烟硝酸的混合酸、浓硝酸和发烟硫酸的混合酸或发烟硝酸和发烟硫酸的混合酸；混酸与式(I)所示化合物的质量比为0.5～4，优选地，混酸与式(I)所示化合物的质量比为0.8～2；
[0008]步骤2：将式(II)所示化合物加入溶剂中，加入碱和二氧化硫脲，在50℃～100℃温度下反应0.5h～5h，分离得到式(III)所示化合物2
‑
溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢化钾、碳酸铯中的至少一种，优选地，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；式(II)所示化合物、碱和二氧化硫脲的摩尔比为1:(1～10):(3～6)，优选地，式(II)所示化合物、碱和二氧化硫脲的摩尔比为1:(5～10):(4～6)。
[0009]优选地，步骤1包括以下步骤：将式(I)所示化合物加入酸中得到混合溶液并进行预热处理，然后将混合溶液和混酸分别以0.3mL/min～10mL/min的流速加入连续流反应设备中反应0.1h～1h，分离得到式(II)所示化合物，酸选自浓硫酸、发烟硫酸中的至少一种，优选为浓硫酸，酸与式(I)所示化合物的质量比为0.5～4，优选为0.8～2。通过调控混合溶液和混酸的流速，以及酸与式(I)所示化合物的质量比在上述范围内，不仅能够使得反应顺
利进行，而且能在短时间内转移产生的反应热，提高了反应的安全性。
[0010]进一步优选地，预热处理的温度为30℃～120℃、时间为0.1h～0.5h，更进一步优选为40℃～100℃、0.1h～0.4h，再进一步优选为50℃～80℃、0.1h～0.3h。预热处理能够让物料更容易混合均匀，缩短反应时间。
[0011]优选地，在步骤2中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、水中的至少一种，进一步优选为乙醇。
[0012]优选地，在步骤2中，反应温度为50℃～80℃。
[0013]在本申请中，上述“连续流反应技术”是指在反应过程中液体反应物之间以恒定的流速混合后进行反应的技术，例如，在连续流反应设备中进行反应。
[0014]优选地，步骤1在连续流反应设备中进行，连续流反应设备包括微反应器，微反应器优选为管道反应器，微反应器包括：预热设备，用于物料的预热；温度检测设备，用于监测连续反应设备中的反应温度；控温系统，用于调节反应温度；压力检测设备，用于监测连续反应设备中的反应压力；自动化控制系统；自动化控制系统与液体泵、控温系统、温度检测设备、压力检测设备等连接。可以理解的是，上述微反应器还包括构成微反应器的其它必要的或可选的部件，本申请对上述部件不做限定，只要能实现本申请的目的即可。上述微反应器可以为本领域已知的微反应器，本申请对此不做限定。
[0015]上述浓硝酸、浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸是指市售的常规的浓硝酸、浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸，浓硝酸质量浓度可以为68％、75％或95％；浓硫酸质量浓度可以为90％或98％。
[0016]本申请对上述各步骤中的分离步骤没有特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本申请的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：采用水或其他有机溶剂淬灭反应、萃取、水洗或其他溶剂洗涤、活性炭处理、过滤、浓缩、重结晶等。上述其他有机溶剂可以采用本领域已知的分离时所用的常规有机溶剂，本申请对此不作限定，只要能实现本申请的目的即可。
[0017]本申请的有益效果：
[0018]步骤1中采用连续流反应技术，能够改善传统釜式反应在短时间内产生大量反应热而容易引发安全事故的问题，提高了反应的安全性。同时，在传统釜式反应中生成的式(II)所示化合物容易被混合酸破坏结构而生成其它副产物，使得产率降低，而采用步骤1中的连续流反应技术，能够提高转化效率，减少副产物的产生，进一步提高产率，而且得到的产物纯度高。此外，在连续流反应中，反应体积相对确定，接触面积大，可以有效控制反应，通道控温效果好，可以有效控制反应温度，进一步提高了生产的安全性。
[0019]步骤2中使用二氧化硫脲作为还原剂，能够改善现有技术中使用的铁和氯化铵体系、铁和醋酸体系、锌和弱酸体系产生固废量多、残余的铁或锌难以去除的问题，相比于钯、铂和镍等重金属成本更低，也不会产生重金属残留。而且采用二氧化硫脲及生成的副产品水溶性较好，后处理简单方便、成本低、危险性低，适合工业化批量生产，也满足绿色生产的要求。
[0020]当然，实施本申请的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的实施例。
[0022]图1为实施例1
‑
1中的式(II)所示的化合物的核磁氢谱图；
[0023]图2为实例1
‑
1中的式(III)所示的化合物的核磁氢谱图；
[0024]图3为实施例1
‑
1中的式(II)所示的化合物的高效液相色谱(HPLC)图；
[0025]图4为实施例1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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溴
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氨基
‑5‑
甲基吡啶的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过连续流反应技术，在50℃～100℃温度下，将式(I)所示化合物加入混酸中反应0.1h～1h，分离得到式(II)所示化合物；所述混酸选自浓硝酸、浓硫酸、发烟硝酸、发烟硫酸中的至少两种；所述混酸与所述式(I)所示化合物的质量比为0.5～4；步骤2：将式(II)所示化合物加入溶剂中，加入碱和二氧化硫脲，在50℃～100℃温度下反应0.5h～5h，分离得到式(III)所示化合物2
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溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢化钾、碳酸铯中的至少一种，所述式(II)所示化合物、所述碱和所述二氧化硫脲的摩尔比为1:(1～10):(3～6)；2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1中，所述混酸选自浓硝酸和浓硫酸的混合酸、浓硫酸和发烟硝酸的混合酸、浓硝酸和发烟硫酸的混合酸或发烟硝酸和发烟硫酸的混合酸。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述混酸与所述式(I)所示化合物的质量比为0.8～2。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1包括以下步骤：将式(I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭东杰，吴亮，钱鹏，高强，郑保富，
申请(专利权)人：上海皓鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：