高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法技术

本发明专利技术公开了高效安全的2

【技术实现步骤摘要】
高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成 2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法。

技术介绍

[0002]2‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶是一种非常重要的医药中间体，具有良好的可修饰空间，在众多医药分子中都有相应的应用。目前就该化合物的合成报导相对较少。
[0003]1955年，Wallace and
‘
Tiernan,Inc.,的JOHN V.SCUDI和SCOTT J. CHILDRESS以5
‑
羟基吡啶
‑2‑
甲酸为原料，经过一系列的复杂反应，制备得到了目标产物。该法操作过于繁琐，需要用到大量的盐酸和毒性较大的水合肼，造成严重的污染。其次，本工艺中同时还涉及到氮气和二氧化碳在加热状态下的释放，容易导致喷料等危险，不是理想的工艺路线。
[0004][0005]1959年，James A.Moore和Frank J.Marascia以2
‑
氨基
‑5‑
硝基吡啶为起始原料，经氨基保护，硝基还原，重氮化到羟基，再氨基脱保护等一系列步骤，最终获得目标化合物。该工艺中涉及到高危工艺氢化，其次是重氮化，对生产设备要求极高。
[0006][0007]2007年，泰博特克药品有限公司(专利：CN101415708A)以2
‑
氨基吡啶为原料，经碘代、氨基保护、加氧化、氨基脱保护、脱甲基等一些列复杂反应(例3所示)。该报道所涉及工艺，第一步碘代需要高碘酸和单质碘以及硫酸等高危化学品，且产生大量的危废。其次该工艺步骤较多，会有大量的废水产生，污染较大。
[0008][0009]2017年，日本六荣化学工业株式会社(专利：JP2017048131A)以5
‑
溴
‑2‑ꢀ
氨基吡啶为原料，经氨基保护，溴到苄氧基，氨基脱保护，脱苄基，最终得到目标物2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶，该反应工艺操作复杂，产生的三废较多，最后一步需要氢化，属于高危工艺。
[0010][0011]在目前已知报导中，所用工艺路线存在高温高压、重氮化、氢化等危险工艺或者经历多步复杂反应最终获得目标物。因此亟需开发一种新的2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的合成工艺。

技术实现思路

[0012]本专利技术提出了高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法，工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。
[0013]本专利技术提出的高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法，方法步骤如下：
[0014]S1：2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶的合成
[0015]将5
‑
卤
‑2‑
氨基吡啶和溴化亚铜溶解在N,N
‑
二甲基甲酰胺中，向溶液中加入甲醇并将温度控制在10
‑
60℃，然后再加入甲醇钠进行反应，反应后经降温、过滤、洗涤、干燥、结晶后得2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶；
[0016]S2：2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐的合成
[0017]将S1的2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶和氢溴酸混合后进行反应，反应后经降温、旋蒸、洗涤后，得2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐；
[0018]S3：2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的合成
[0019]在搅拌条件下将S2中的2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐加入中和溶液中，完成后继续搅拌3
‑
10h，经过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化后得2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶。
[0020]优选地，所述S1中5
‑
卤
‑2‑
氨基吡啶为5
‑
溴
‑2‑
氨基吡啶、5
‑
氟
‑2‑
氨基吡啶、 5
‑
氯
‑2‑
氨基吡啶、5
‑
碘
‑2‑
氨基吡啶中的一种。
[0021]优选地，所述S1中5
‑
卤
‑2‑
氨基吡啶、溴化亚铜、甲醇钠的摩尔比为 1:0.1
‑
0.5:1
‑
7。
[0022]优选地，所述S1中反应的条件为：温度50
‑
120℃、时间2
‑
8h。
[0023]优选地，所述S2中2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶和氢溴酸的质量体积比为1:1
‑
5。
[0024]优选地，所述S2中反应的条件为：温度70
‑
110℃、时间2
‑
8h。
[0025]优选地，所述2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐和中和溶液的摩尔比为1:0.5
‑
1.5。
[0026]优选地，所述中和溶液为碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的一种。
[0027]本专利技术的有益技术效果：
[0028]本专利技术采取易得的原料2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶(其中卤素可为碘，溴，氯、氟) 为原料，经卤素的甲氧基化和脱甲基和中和三步简单操作获得最终产物2
‑
氨基
ꢀ‑5‑
羟基吡啶，工艺安全高效易操作，对设备要求低，原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。
具体实施方式
[0029]实施例1
[0030](1)2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶的合成
[0031]在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入5
‑
溴
‑2‑
氨基吡啶 700g，溴化亚铜232g(0.4e)，甲醇1.2L，用4L的N,N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法，其特征在于，方法步骤如下：S1：2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶的合成将5
‑
卤
‑2‑
氨基吡啶和溴化亚铜溶解在N,N
‑
二甲基甲酰胺中，向溶液中加入甲醇并将温度控制在10
‑
60℃，然后再加入甲醇钠进行反应，反应后经降温、过滤、洗涤、干燥、结晶后得2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶；S2：2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐的合成将S1的2
‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶和氢溴酸混合后进行反应，反应后经降温、旋蒸、洗涤后，得2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐；S3：2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的合成在搅拌条件下将S2中的2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶氢溴酸盐加入中和溶液中，完成后继续搅拌3
‑
10h，经过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化后得2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶。2.根据权利要求1所述的高效安全的2
‑
氨基
‑5‑
卤吡啶合成2
‑
氨基
‑5‑
羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S1中5
‑
卤
‑2‑
氨基吡啶为5
‑
溴
‑2‑
氨基吡啶、5
‑
氟
‑2‑
氨基吡啶、5
‑
氯
‑2‑
氨基吡啶、5
‑
碘
‑2‑
氨基吡啶中的一种。3.根据权利要求1所述的高效安全的2
‑
氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪学珍，高伟，孔正环，
申请(专利权)人：苏州金蚕新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：