2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法技术

本发明专利技术公开了2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴
‑5‑
羟基苯甲醛是一种非常重要的医药中间体，具有良好的可修饰空间，在众多医药分子中都有相应的应用。目前就该化合物的合成报导相对较少。
[0003]1907年，Gattermann(Justus LiebigsAnnalen der Chemie,1907,vol.357,P.373)以间溴苯酚为原料，与盐酸，氯化铝，氢氰酸等剧毒化学品经过一系列繁杂反应制备获得目标物。该法操作过于繁琐，需要用到大量的盐酸和三氯化铝等危险化学品，尤其是需要用到剧毒化学品氢氰酸，造成严重的污染及安全隐患。
[0004][0005]1929年Hodgson和Jenkinson(Journal of the Chemical Society,1927,P.3043)以及169年Kobyashi et al(Chemical and Pharmaceutical bulletin 1969,vol,17.p.89)以间溴苯酚和三氯甲烷(三溴甲烷)为起始原料，经与氧化钙，碳酸钙，碳酸钠等反应制得目标物2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛及其异构体4
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲醛。该法操作过程中有较多的固废产生，其次是该路线会较大比例的生成异构体的副产，且较难分离去除。
[0006][0007]1992年Glennon et al(Journal of Medicinal Chemistry,1992,vol.35.#4,P.734
‑
740)，2003年Anson等(Journal of Organometallic Chemistry,2003,vol.668,#1
‑
2,P.101
‑
122)以及2011年Anacor Pharmaceuticals,Inc.,PaloAlto.CA(US)(US2011/0124597A1)以间溴苯酚和三氯甲烷为原料，在氢氧化钠(氢氧化钾)作用下生成目标物。该报道所涉及工艺，目标产物的收率较低，其他均以异构体的形式出现，没有任何生产指导意义。
[0008][0009]2011年Michael A.Calter和Na Li(ORGANIC LETTERS 2011 Vol.13,No.14 3686
–
3689)以对羟基苯甲醛和N,N
‑
二甲基乙二胺反应生成中间体1，再用叔丁基锂和四溴化碳反
应溴化，最后再与盐酸反应生成目标化合物。本路线所有叔丁基锂极易燃，危险系数极高。
[0010][0011]2012年奥蒂福尼疗法有限公司(CN103596943A)以2
‑
溴
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羟基苯甲腈为原料与氢化二异丁基铝反应制备2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛。本法所用氢化二异丁基铝极易燃，大量使用过程中危险系数极高，其次本法后处理淬灭需要大量的盐酸，形成较多的含重金属离子的废液。
[0012]2014年詹森药业有限公司(CN105007914A)以2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛为原料，在
‑
78度条件下用三溴化硼脱甲基得到目标物。本路线需要
‑
78度的超低温反应条件，且三溴化硼后处理比较繁琐，有大量的废液产生。
[0013]2018年，Khosravi等(Tetrahedron,2018,vol.74,#45,P.6584
‑
6592)以对羟基苯甲醛为原料，在1,2
‑
二苯基四氢过氧乙烷的催化下用氢溴酸溴化获得目标化合物。但本工艺中所用的1,2
‑
二苯基四氢过氧乙烷是极易爆的危险化学品，且用氢溴酸也易造成设备的严重腐蚀。

技术实现思路

[0014]基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法，工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉。
[0015]本专利技术提出的2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法，方法步骤如下：
[0016]S1：中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛的合成
[0017]将2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛和碳酸钾溶解在甲醇和N,N
‑
二甲基甲酰胺的混合溶液中，并加入甲醇钠进行反应，反应后经过滤、烘干得中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛；
[0018]S2：2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成
[0019]将S1中的中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛加入吡啶盐酸中进行反应，反应后经萃取、洗涤、干燥、纯化后得2
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溴
‑4‑
羟基苯甲醛。
[0020]优选地，所述S1中2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛、碳酸钾的质量比为1g:0.6
‑
1.2g:2
‑
4ml:3
‑
5ml。
[0021]优选地，所述S1中2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛和甲醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:2
‑
4ml:3
‑
5ml。
[0022]优选地，所述S1中2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛和甲醇钠的质量比为1:0.25
‑
0.35。
[0023]优选地，所述S1中反应的条件为：温度10
‑
80℃、时间2
‑
10h。
[0024]优选地，所述S2中2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛和吡啶盐酸的质量比为1:5
‑
10。
[0025]优选地，所述S2中反应的条件为：温度140
‑
180℃、时间2
‑
8h。
[0026]本专利技术的有益技术效果：
[0027]本专利技术采取易得的原料2
‑
溴
‑4‑
氟苯甲醛为原料，经氟的甲氧基化和盐酸吡啶脱甲基两步简单操作获得最终产物2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛，工艺安全高效易操作，对设备要求
低，原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：S1：中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛的合成将2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛和碳酸钾溶解在甲醇和N,N
‑
二甲基甲酰胺的混合溶液中，并加入甲醇钠进行反应，反应后经过滤、烘干得中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛；S2：2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成将S1中的中间体2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛加入吡啶盐酸中进行反应，反应后经萃取、洗涤、干燥、纯化后得2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛。2.根据权利要求1所述的2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S1中2
‑
溴
‑5‑
氟苯甲醛、碳酸钾的质量比为1g:0.6
‑
1.2g:2
‑
4ml:3
‑
5ml。3.根据权利要求1所述的2
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪学珍，高伟，孔正环，
申请(专利权)人：苏州金蚕新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：