一种2,7-二羟基-9-芴酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2,7

【技术实现步骤摘要】
一种2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和原料药中间体的制备
，具体地说是涉及一种2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法。

技术介绍

[0002]2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮是重要的有机合成原料，可用于制备具有荧光性的有机硅聚合材料；也可用于制备芴基聚醚砜酮热塑树脂；另外可作为合成病毒干扰素用途的泰洛龙(双二乙胺基
‑9‑
芴酮)和作为抗痉挛用途的2
‑
羟氨乙酰
‑9‑
芴酮的关键中间体。因此2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的合成具有重要的研究价值。
[0003]关于2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮合成方法首先是由Krishna在1967年(Journal of Medicinal Chemistry,1967,10:99
‑
101)报道。以芴为原料，经过磺化、氧化、碱熔和闭环反应，得到2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮。该方法原料易得，成本较低。但制备过程中选用高锰酸钾为氧化剂，有大量的二氧化锰固体废弃物，较难处理，且反应的后两步为高温固相反应，操作方式和反应过程中的传质过程均较困难，生产时对反应设备要求高且不易控制反应进行程度。合成路线如下所示：
[0004][0005]1973年，Horner等(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1973,6(5):910
‑
935.)报道了以2
‑
溴
‑
5甲氧基苯甲酸甲酯和对碘苯甲醚为原料，在铜粉催化下，生成4,4
’‑
二甲醚基联苯
‑2‑
甲酸和4,4
’‑
二甲醚基联苯甲酸。4,4
’‑
二甲醚基联苯
‑2‑
甲酸在由聚磷酸盐作用下闭环，再由氢溴酸将甲氧基转化为羟基，得到目标产物。该方法条件温和，但是原料价格高，且第一步有自身偶联产物，收率较低。合成路线如下所示：
[0006][0007]1976年，Burke等(Synthetic Communications,1976,6:371
‑
376)报道以芴酮为原
料，经过硝化、硝基还原、重氮化，再用羟基取代重氮基，制备得到了2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮。该方法使用SnCl2对硝基进行还原，成本较高。合成路线如下：
[0008][0009]2004年，Epperson等(Bioorganic&medicinal chemistry,2004,12(17)：4601
‑
4611.)以报道了2
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲酸甲酯和4
‑
羟基苯硼酸在Pd2dba3催化下进行Suzuki偶联反应得到4,4
’‑
二羟基联苯
‑2‑
甲酸甲酯，然后闭环得到目的产物。该反应使用均相Pd催化剂，价格较贵，且起始原料价格较高，不适宜工业生产。合成路线如下所示：
[0010][0011]2008年，Jeffrey等(Journal of Materials Chemistry,2008,18(28):3361
‑
3365.)报道以芴酮为起始原料，乙酸酐为酰基化试剂，经无水AlCl3的催化下，进行付
‑
克酰基化反应，生成物再由间氯过氧苯甲酸(m
‑
CPBA)、三氟乙酸在氯仿溶剂中进行Baeyer
‑
Villiger氧化重排反应，产物再用重铬酸钠氧化，最后进行水解得到目标产物。该方法成本较高，使用过氧化物生产时需要注意安全，另外重铬酸钠后处理较难。合成路线如下所示：
[0012][0013]目前工艺主要存在如下几方面问题：1)由于存在成本高、操作危险、复杂和溶剂用量大等缺点，难以在工业化制备中获得令人满意的结果；2)该路线原料成本较高，收率较低，产品提纯困难，特别在2,7
‑
二钾磺酸基
‑9‑
芴酮的制备过程中选用高锰酸钾为氧化剂进行反应时，有大量的二氧化锰固体废弃物，较难处理；3)反应的后两步为高温固相反应，操作方式和反应过程中的传质过程均较困难，生产时对反应设备要求高且不易控制反应进行程度。

技术实现思路

[0014]为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术提供了一种2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法。本专利技术通过C
‑
H活法的方法来构建9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯和催化氧化得到9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯的方法，制备工艺简单，合成路线短。
[0015]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案为：
[0016]一种2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，包括下述步骤：
[0017](1)将苯甲酸、氧化剂A、芴、溶剂A和催化剂A混合进行反应，得到9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯；
[0018](2)将9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯、溶剂B和催化剂B、氧化剂B进行氧化反应，得到9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯；(3)将9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯、与溶剂C和碱混合进行水解反应，得到2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮；产物纯度大于99.5％，收率大于92％。
[0019]在制备9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯过程中，本专利技术采用的是C
‑
H活化的方法，使用金属催化的方法，避免了使用磺化碱融的方法，不需要高温的条件就能进行，苯甲酰基均上在2、7两个位置上。
[0020]在制备9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯过程中，本专利技术采用的是催化氧化的方法，在均相中进行传质过程较好，反应选择性高，反应结束后只要降温，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将苯甲酸、氧化剂A、芴、溶剂A和催化剂A混合进行反应，得到9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯；(2)将9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯、溶剂B和催化剂B、氧化剂B进行氧化反应，得到9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯；(3)将9
‑
氧代
‑
9H
‑
芴
‑
2,7
‑
二酰基二苯甲酸酯、与溶剂C和碱混合进行水解反应，得到2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮；产物纯度大于99.5％，收率大于92％。2.根据权利要求1所述2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氧化剂A为过硫酸钠、过氧单磺酸钾、氧化银、二乙酸碘苯、亚碘酰苯中的一种或二种以上任意组合；溶剂A为二氯乙烷、氯仿、DMF、乙腈、二氧六环、DMSO、甲苯、氯苯中的一种或二种以上任意组合；催化剂A为碘化铜、氯化铜、醋酸铜、氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、溴化钯中的一种或二种以上任意组合。3.根据权利要求2所述2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为100～140℃，时间为5～30h。4.根据权利要求2所述2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，芴、苯甲酸、氧化剂A、催化剂A的摩尔比为1：2～3：2～3：0.01～0.05；所述溶剂A与芴的质量比为5～10：1。5.根据权利要求1所述2,7
‑
二羟基
‑9‑
芴酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氧化剂B为叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝卫，陈一贤，彭慧珍，冯冬祥，
申请(专利权)人：杭州卢普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：