一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法技术

本发明专利技术提供一种7

【技术实现步骤摘要】
一种制备7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的方法


[0001]本专利技术涉及有机化学合成领域，具体为一种制备7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的方法。

技术介绍

[0002]苯并[b]吡咯环衍生物是天然产物中最常见的杂环基序吲哚家族包括许多显著的代表物，如必需的α
‑
氨基酸色氨酸，其腐败产物，植物生长因子3
‑
吲哚乙酸(异源生长素)、神经递质羟色胺、松果体激素褪黑素、萝芙木生物碱、利血平和育亨宾、毛茛生物碱、椭圆霉素、马钱子生物碱、士的宁、麦角胺和长春花生物碱、长春新碱。然而许多天然植物毒副作用非常大，后来通过对这一大类吲哚家族化合物结构优化，能明显降低其毒性、提高药效，并成功开发了抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物，例如奥希替尼、舒马曲普坦、醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林等。
[0003]CN113286586A(WO2019243841)公开了化合物A、B和C，可用于治疗由α1抗胰蛋白酶介导的疾病，包括α
‑1‑
抗胰蛋白酶缺陷。由α
‑
1抗胰蛋白酶介导的疾病包括α
‑
1抗胰蛋白酶缺陷、肝功能障碍、纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，肺部疾病、功能障碍和炎症包括哮喘、COPD、肺气肿和肺癌，皮肤炎性病症包括皮炎和瘙痒。
[0004][0005]其中R1选自H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Cl、Br和I；R1优选H和F。R2选自CH3、Cl、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、SH、CN、F、Br和I；且R3选自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Br、I和SH。
[0006]可以看出7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸是合成以上化合物A、B和C的关键中间体。文献European Journal of Organic Chemistry 2006，13，2956
‑
2969中报道的合成路线如下：
[0007][0008]该路线以4
‑
溴
‑1‑
氟
‑2‑
硝基苯为原料，成环得到吲哚类化合物后，再经氧化等过程得到相应的氧代吲哚啉化合物，以上路线中使用了正丁基锂并且在
‑
75℃作反应，该反应收率约60％～70％；若使用乙烯基溴化镁等格式试剂，收率仅30～40％。该条路线条件比较苛刻，使用危险试剂的正丁基锂和乙烯基溴化镁，且要求
‑
75℃低温温度，难以实现大规模
工业化生产，大量的生产废水和废盐不满足绿色生产的要求。
[0009]WO2011119777A2报道制备2
‑
氧吲哚
‑5‑
羧酸的方法，是以1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸为原料，合成路线如下：
[0010][0011]以上路线使用了溴素作为试剂，溴素有较强的挥发性和较强的致敏性，大规模生产有危险，且污染环境；使用金属锌试剂，活化的金属锌有较强的自燃性，工业生产中危险系数高；产生的锌盐难处理，废液对环境有危害，需要特殊处理。
[0012]因此有必要开发一种制备7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的高效、且环境友好的绿色合成方法。

技术实现思路

[0013]本专利技术目的在于提供一种制备7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的新方法，以解决上述
技术介绍
中提到的问题。
[0014]本专利技术提供一种7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的制备方法，采用如下所示的合成路线：
[0015][0016]具体包括以下步骤：
[0017]步骤1：将化合物(IV)加入溶剂中，加入催化剂和碱，通入一氧化碳气体，反应制备得到化合物(V)；
[0018]步骤2：化合物(V)在碱的条件下水解，得到化合物(I)7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸。
[0019]本专利技术进一步的方案，步骤1中，所述的催化剂选自(dppf)PdCl2、(dppm)PdCl2、(dppe)PdCl2、(dppp)PdCl2、(tol
‑
binap)PdCl2、(rac
‑
binap)PdCl2、(dppb)PdCl2、(DPEphos)PdCl2、(phanephos)PdCl2、(xantphos)PdCl2、(norphos)PdCl2、PdCl2(PhCN)、PdCl2(MeCN)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/pddf等，优选(dppf)PdCl2；
[0020]本专利技术进一步的方案，步骤1中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙基氨、吡啶、4
‑
二甲基吡啶、醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，优选三乙胺；
[0021]本专利技术进一步的方案，步骤1中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇，四氢呋喃，乙腈等，优选甲醇；优选反应釜中通入一氧化碳气体后压力为0.1
‑
2.5MPa，进一步优选0.5
‑
1.0MPa，最优选0.5
‑
0.6MPa。
[0022]本专利技术进一步的方案，步骤1中，所述的化合物(IV)的摩尔量与催化剂的摩尔量之
比为1：(0.001～0.5)，优选1：(0.01～0.1)；
[0023]本专利技术进一步的方案，步骤1中，所述的化合物(IV)的摩尔量与碱的摩尔量之比可选1：(1～10)，优选1：(1～4)；反应温度可选50～200℃，优选110～130℃。
[0024]本专利技术进一步的方案，步骤2中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，优选氢氧化钠；
[0025]本专利技术进一步的方案，步骤2中，所述的水解在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈一种或其任意组合中进行水解反应，优选甲醇；
[0026]本专利技术进一步的方案，步骤2中，所述的化合物(V)的摩尔量与碱的摩尔量之比可选1：(1～10)，优选1：(1～5)，进一步优选1：(1.5～2.5)；反应温度可选0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸的制备方法，合成路线如下：具体包括以下步骤：步骤1：将化合物IV加入溶剂中，加入催化剂和碱，通入一氧化碳气体，反应制备得到化合物V；步骤2：化合物V在碱的条件下水解，得到化合物I 7
‑
氟
‑2‑
氧代吲哚啉
‑4‑
羧酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂选自(dppf)PdCl2、(dppm)PdCl2、(dppe)PdCl2、(dppp)PdCl2、(tol
‑
binap)PdCl2、(rac
‑
binap)PdCl2、(dppb)PdCl2、(DPEphos)PdCl2、(phanephos)PdCl2、(xantphos)PdCl2、(norphos)PdCl2、PdCl2(PhCN)、PdCl2(MeCN)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2或Pd(OAc)2/pddf一种或其组合，优选(dppf)PdCl2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙基氨、吡啶、4
‑
二甲基吡啶、醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾一种或其任意组合，优选三乙胺。4.根据权利要求1
‑
3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇，四氢呋喃或乙腈一种或其任意组合，优选甲醇；优选通入一氧化碳气体后压力为0.1
‑
2.5MPa，进一步优选0.5
‑
1.0MPa，最优选0.5
‑
0.6MPa。5.根据权利要求1
‑
3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的化合物IV的摩尔量与催化剂的摩尔量之比为1：(0.001～0.5)，优选1：(0.01～0.1)；所述的化合物IV的摩尔量与碱的摩尔量之比为1：(1～10)，优选1：(1～4)；反应温度为50～200℃，优选110～130℃。6.根据权利要求1
‑
3之一所述的制备方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭东杰，路化雷，苏岭岭，何玉林，李硕梁，杨绍波，高强，郑保富，
申请(专利权)人：上海皓鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：