一种特力利汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种特力利汀中间体化合物Ⅰ的制备方法，反应式如下所示：包括如下步骤：在有机溶剂A中，将化合物1，在碱和缩合剂作用下，与化合物2或其盐进行缩合反应得到化合物Ⅰ；所述缩合剂选自4

【技术实现步骤摘要】
一种特力利汀中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及特力利汀关键中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]特力利汀(又名氢溴酸替格列汀片)是一种二肽基肽酶
‑
4(DPP
‑
4)抑制剂。替格列汀通过抑制DPP
‑
4的活性，可以抑制GLP
‑
1分解，并通过增加活性型GLP
‑
1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。特力利汀由日本田边三菱制药公司研制，2012年9月在日本首次上市；2021年08月06日在中国已经获批。该药每日服药一次，能够有效降低餐后血糖水平和空腹血糖水平。替格列汀用药不需要根据肾脏或肝脏功能不全进行调整，因此可用于广泛的II型糖尿病患者。
[0003](2S)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯(CAS:401564
‑
36
‑
1)是合成特力利汀关键中间体，结构式如下：
[0004][0005]WO2016079699A1公开1
‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
氧代
‑
L
‑
脯氨酸与四氢噻唑的反应，其使用甲苯、缩合剂DCC和催化剂DMAP的反应条件，50℃下减压浓缩得到式Ⅰ所示产物，成本较高，操作复杂，收率为81.7％，纯度为98.97％；CN103619334A公开DCC为缩合剂，二氯甲烷作溶剂，通过柱色谱法纯化产物，该后处理方法繁琐不适合工业化，而且最终化合物性状不好。
[0006]CN 110294748 B公开在醇类溶剂下，滴加酸类催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换，多次减压浓缩得到式Ⅰ所示产物，操作繁琐，消耗时间长，收率为90％，未提及纯度。
[0007][0008]CN103649055B报道了(2S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑4‑
氧杂吡咯烷
‑2‑
羧酸与噻唑烷通过正丙基膦酸酐做缩合剂，加入N，N
‑
二异丙基乙胺，乙酸乙酯作溶剂得到式Ⅰ所示产物，收率为86％，但是该反应的缩合剂正丙基磷酸酐为乙酸乙酯的溶液价格昂贵，不适合工业化生产。
[0009]现有技术报道的方法存在操作繁琐、环境不友好、成本高、收率低、周期长、不适合工业化生产的问题。

技术实现思路

[0010]针对上述问题，本专利技术提供了一种操作简单易行、选用试剂环保、成本低、选择性好、反应收率高且纯度高，适合于工业化推广应用的特力利汀中间体化合物Ⅰ的合成方法。
[0011]本专利技术的第一方面，提供一种化合物Ⅰ的制备方法，反应式如下所示：
[0012][0013]包括如下步骤：
[0014]在有机溶剂A中，将化合物1，在碱和缩合剂作用下，与化合物2或其盐进行缩合反应得到化合物Ⅰ；所述缩合剂选自4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐DMTMM。
[0015]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与缩合剂的摩尔比为1:0.2～5，优选为1:0.5～2，最优选1:0.5～1.5。
[0016]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1.1～3，最优选1:1.1～1.5。
[0017]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述化合物2的盐选自药学上可接受的盐：例如：富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、异烟酸盐、盐酸盐、硫酸盐、羧酸盐或马来酸盐中的一种，优选为盐酸盐。
[0018]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述溶剂A选自水、醇类、腈类、酮类或醚类溶剂中的一种或其任意组合。
[0019]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述溶剂A中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或几种，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚中的一种或几种，所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮或苯乙酮一种或几种，所述腈类选自乙腈、丙腈、丙烯腈中的一种或几种。
[0020]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，优选所述溶剂A为水、醇类、腈类或腈类和醇类的组合，进一步优选溶剂A为腈类和醇类溶剂组合，其中所述腈类和醇类体积比为0.5～10:1，优选为2～5:1；最优选溶剂A为乙腈和甲醇组合，例如乙腈和甲醇体积比为2～5:1。
[0021]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与溶剂A的质量体积比(mg:mL)为1:5～20，优选为1:8～20。
[0022]本专利技术缩合剂与原料的配合，使得反应选择性好，收率高，纯度高，可能的原因是产生中间活化物促进本专利技术反应，并能够减少副产物的产生。
[0023]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；所述无机碱优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙或氧化钙；所述有机碱为三乙胺、二甲胺、三丁胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、N
‑
甲基吗啉、N
‑
乙基吗啉、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、1,2,2,6,6
‑
五甲基哌啶或甲胺；优选为三乙胺或N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0024]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与碱的摩尔比为1:3～10，优
选为1:5～8。
[0025]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应温度为
‑
5～100℃，优选为0～30℃。
[0026]作为本专利技术的进一步改进，缩合反应得到化合物Ⅰ，可选择性地结晶，包含在溶剂B中进行梯度控温结晶和分离。
[0027]作为本专利技术的进一步改进，结晶过程中，所述溶剂B为有机溶剂，所述有机溶剂选自醇类、酮类、脂类或腈类中的一种或其任意组合，优选醇类溶剂；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种，所述酮类选自丙酮、甲乙酮或苯乙酮中的一种，所述脂类选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述腈类选自乙腈、丙腈、丙烯腈中的一种，所述溶剂B优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0028]作为本专利技术的进一步改进，结晶过程中，所述溶剂B体积用量(mL)与化合物1质量(g)比为1～15：1，优选6～10:1。
[0029]作为本专利技术的进一步改进，结晶过程中，梯度控温结晶包含第一阶段：加热至45～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物Ⅰ的制备方法，反应式如下所示：包括如下步骤：在有机溶剂A中，将化合物1，在碱和缩合剂作用下，与化合物2或其盐进行缩合反应得到化合物Ⅰ；所述缩合剂选自4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐DMTMM。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，所述化合物1与缩合剂的摩尔比为1:0.2～5，优选为1:0.5～2，最优选1:0.5～1.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1.1～3，最优选1:1.1～1.5；或优选所述化合物2的盐选自富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、异烟酸盐、盐酸盐、硫酸盐、羧酸盐或马来酸盐中的一种，优选为盐酸盐。4.根据权利要求1
‑
3之一所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，所述溶剂A选自水、醇类、腈类、酮类或醚类溶剂中的一种或其任意组合；或所述溶剂A中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或几种，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚中的一种或几种，所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮或苯乙酮一种或几种，所述腈类选自乙腈、丙腈、丙烯腈中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，所述溶剂A为水、醇类、腈类或腈类和醇类的组合，进一步优选溶剂A为腈类和醇类溶剂组合，其中所述腈类和醇类体积比为0.5～10:1，优选为2～5:1；最优选溶剂A为乙腈和甲醇组合；或优选缩合反应中，所述化合物1与溶剂A的质量体积比(mg:mL)为1:5～20，优选为1:8～20。6.根据权利要求1
‑
3之一所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；所述无机碱优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹铭，罗超，杨帆，张焕成，金飞敏，杨绍波，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：