一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种QC和GSK

【技术实现步骤摘要】
一种QC和GSK
‑3β
多靶向抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种QC和GSK
‑
3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用。
技术背景
[0002]阿尔兹海默症(Alzheimer
’
s disease，AD)是一种神经退行性疾病，早期症状包括难以回忆起最近的对话、名字或事件等，随着病情的发展，患者出现沟通能力受损、思维混乱、行为改变、判断力差等症状。随着全球老龄化的迅速发展，AD发病率及患者人数急剧增多，死亡人数逐年增加，由AD导致的经济负担巨大，其已成为全世界的健康、经济、社会问题。AD病理特征主要包括Aβ(Amyloid
‑
β)组成的淀粉样蛋白斑块、过度磷酸化Tau蛋白组成的神经纤维缠结(NFTs)、炎症等。然而，AD发病机理目前尚不十分明了，临床亦无特效药物，创新型抗AD药物的研发迫在眉睫。
[0003]谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl Cyclase，QC)是催化活性肽或者蛋白质翻译后修饰过程中N端谷氨酰胺/谷氨酸形成焦谷氨酸(pE)的一种酶，其催化谷氨酰胺/谷氨酸的α碳和δ碳原子上的伯胺形成稳定的五元环，释放一分子NH3/H2O，可改变肽或者蛋白N端化学结构、调节其活性、增强稳定性等。然而，QC活性异常升高在AD等多种重大疾病发病中发挥关键调控作用。近年来研究发现，与正常老年人脑部Aβ老年斑相比，AD患者脑部老年斑的主要成分并非Aβ，而是变异的Aβ，特别是Aβ的N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pE
‑
Aβ3‑
42
/pE
‑
Aβ3‑
40
(含量超过50％)。相较于Aβ，pE
‑
Aβ具有更强的神经毒性，更高的稳定性和抗酶解能力，聚集速度更快并可以进一步促进Aβ聚集等。同时，高表达的QC可以通过催化产生pE
‑
CCL2等因子而诱发系统性神经炎症等，进一步加速AD发病。在发病早期，AD患者脑部QC呈现特异性高表达。可见，QC高表达是AD发病、发展的关键因素，有望成为创新抗AD药物开发的重要新靶点。
[0004]糖原合成酶激酶
‑
3(glycogen synthase kinase
‑
3，GSK
‑
3)是一种通过磷酸化作用调节糖原合成酶活性的激酶，与细胞凋亡、分化、增殖和微管形态维持等密切相关。现已发现两种同工酶GSK
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3α和GSK
‑
3β，GSK
‑
3β则对Tau磷酸化具有重要调控作用。Tau蛋白是一种微管相关蛋白(MAP)，通过固定微管蛋白组合来稳定微管，其功能和对微管的亲和力主要取决于自身磷酸化状态。在AD中，Tau蛋白过度磷酸化并在细胞质中积累，导致微管解体，神经元完整性丧失，最终形成NFTs。同时，GSK
‑
3β可作用于APP，参与Aβ的产生和随后在AD脑中的沉积，通过破坏胰岛素信号通路诱导出现Aβ病理特征。此外，异常激活的GSK
‑
3β可以引起突触功能障碍造成记忆缺陷，抑制成人海马神经；调节小胶质细胞的生物反应，促进炎症因子的产生，并导致神经元死亡等。因此，GSK
‑
3β可作为抗AD药物研究的另一个重要靶点。
[0005]鉴于QC和GSK
‑
3β活性异常上调在AD发病过程中的重要作用，开发一种作用于QC和GSK
‑
3β的多靶向抑制剂将开启创新抗AD药物研究的新思路。然而，该类抑制剂仅有少量报道。
[0006]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0007]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种QC和GSK
‑
3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用，旨在作用于AD疾病相关多个靶点，这种协同作用能使抑制剂药物发挥更好的疗效，产生更少的副作用。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种QC和GSK
‑
3β多靶向抑制剂，其中，其结构通式为：其中，A单元为苯环、六元芳杂环、五元芳杂环、七元芳环、蒽、萘、蒽醌和多芳环体系中的一种，R1为氢、烷基、烷氧基、硝基、胺基、卤素、磺酸基和酯基中的一种，且R1为单取代或不同位置的多取代；B单元为五元杂环或六元杂环体系，烷基链中碳原子n＝1
‑
4；C单元为咪唑环或三氮唑环杂环体系，R2为氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基和卤素中的一种，且R2是单取代或不同位置的多取代；A和C单元在B环上的取代位置为间位。
[0010]一种QC和GSK
‑
3β的多靶向抑制剂的制备方法，其中，包括步骤：
[0011]以和硫脲或原料，经过成环或偶联反应第一预定时间，制备得到含有B单元杂环的中间体其中，X为甲基、乙基、环丙基或环丁基；
[0012]以中间体为原料，经过氨基的保护反应第二预定时间，制备得到含有氨基保护基团的中间体
[0013]以中间体为原料，经过开环或溴代反应第三预定时间，制备得到结构末端含有烷基链的中间体
[0014]以中间体和咪唑环或三氮唑环杂环体系为原料，经过SN2反应第四
预定时间，制备得到含有咪唑环或三氮唑环的中间体为原料，经过氨基的脱保护反应第五预定时间，制备得到含有氨基的中间体
[0015]以中间体为原料，经过偶联反应第六预定时间，制备得到目标产物
[0016]一种QC和GSK
‑
3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备抗AD药物。
[0017]一种QC和GSK
‑
3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
[0018]一种QC和GSK
‑
3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC和/或GSK
‑
3β特异性高表达相关疾病的防治药物。
[0019]一种QC和GSK
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3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC和/或GSK
‑
3β特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
[0020]有益效果：本专利技术提供的QC和GSK
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3β多靶向抑制剂的结构通式为：该新结构化合物显著扩大了QC和GSK
‑
3β多靶向抑制剂分子结构多样性，且原料易得，制备方法简单可行，可广泛用于QC和/或GSK
‑
3β特异性高表达相关疾病治疗药物及诊断试剂等的开发，例如用于AD药物和诊断试剂的开发。
附图说明
[0021]图1为本专利技术中多靶向抑制剂与QC和GSK
‑
3β蛋白的模拟对接示意图。
具体实施方式
[0022]本专利技术提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种QC和GSK
‑
3β多靶向抑制剂，其特征在于，其结构通式为：其中，A单元为苯环、六元芳杂环、五元芳杂环、七元芳环、蒽、萘、蒽醌和多芳环体系中的一种，R1为氢、烷基、烷氧基、硝基、胺基、卤素、磺酸基和酯基中的一种，且R1为单取代或不同位置的多取代；B单元为五元杂环或六元杂环体系，烷基链中碳原子n＝1
‑
4；C单元为咪唑环或三氮唑环杂环体系，R2为氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基和卤素中的一种，且R2是单取代或不同位置的多取代；A和C单元在B环上的取代位置为间位。2.根据权利要求1所述的QC和GSK
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3β多靶向抑制剂，其特征在于，所述QC和GSK
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3β多靶向抑制剂为以下化学结构式中的一种：
3.一种如权利要求1
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2任一所述QC和GSK
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3β的多靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：以和硫脲或和原料，经过成环或偶联反应第一预定时间，制备得到含有B单元杂环的中间体其中，X为甲基、乙基、环丙基或环丁基；以中间体为原料，经过氨基的保护反应第二预定时间，制备得到含有氨基保护基团的中间体以中间体为原料，经过开环或溴代反应第三预定时间，制备得到结构末端含有烷基链的中间体以中间体和咪唑环或三氮唑环杂环体系为原料，经过SN2反应第四预定时间，制备得到含有咪唑环或三氮唑环的中间体以中间体为原料，经过氨基的脱保护反应第五预定时间，制备得到含
有氨基的中间体以中间体为原料，经过偶联反应第六预定时间，制备得到目标...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴海强，魏定钧，周晴晴，王亦男，蔡嘉欣，熊炜，李晨阳，许晨舒，秦菲霞，刘娇，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：