一种PTP1B抑制剂及其合成方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种含5

【技术实现步骤摘要】
一种PTP1B抑制剂及其合成方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含5
‑
取代
‑3‑
(3
‑
芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物及其合成方法和用途。

技术介绍

[0002]蛋白质酪氨酸磷酸酶1B是第一个于1988年被成功分离纯化的蛋白质酪氨酸磷酸酶，它在胰岛素信号转导中起负调节作用，PTP1B作为治疗2型糖尿病和肥胖症的最好的药物靶点之一已得到广泛研究。PTP1B与肿瘤的发生发展也有着密切的关系1。尽管PTP1B也是信号转导途径中的组成成分，但直到近些年，人们才逐渐认识到它在人类健康和疾病中的重要性，从而将PTP1B作为一种新的靶点，开发治疗相关疾病的新药物2。PTP1B作为一个很重要的信号转导酶，通过调节细胞的酪氨酸磷酸化水平而参与多种疾病的发生发展，因此开发小分子PTP1B抑制剂作为治疗多种疾病的药物具有非常诱人前景3。尽管近些年来学者们对于PTP1B抑制剂的研究已越来越热，然而传统意义上的PTP1B抑制剂却存在生物利用度差，选择性差，毒性大等各种各样的问题，使得此类抑制剂的研究也受到极大的挑战，目前PTP1B为靶点治疗各种相关疾病的新药多数还处于临床前研究的阶段，并无上市药物，因此寻找结构新颖，作用位点特异性好，高效低毒的新型PTP1B抑制剂已成为一个必然的研究趋势，也为我们开发具有自主知识产权的创新药物提供了机会。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖、作用位点特异性好、高效低毒的PTP1B抑制剂及其合成方法和用途。
[0004]鉴于传统PTP1B抑制剂面临各种各样的问题，很多学者将目光投向了五元杂环；其中噻唑烷
‑4‑
酮及吲哚等杂环结构由于其广泛的生物活性及良好的生物兼容性，近些年来得到广泛研究；更重要的是，这些结构片段在近些年来有关新型的PTP1B抑制剂研究的文献报道中也活跃起来；李佳等人表达纯化了人类PTP1B催化结构域，建立了一个分子水平的高通量筛选测试方法，筛选48000个纯化合物，发现一个新型噻唑烷
‑4‑
酮的结构片段有效竞争性的PTP1B抑制剂Y1(LGH00081)，其对PTP1B抑制的IC
50
为1.6μmol/L4；他们继而又设计合成了系列3
‑
取代的吲哚2
‑
酮骨架的衍生物，评价其对PTP1B抑制活性，其中活性最好化合物Y2 IC
50
为3.48μM；这些结构片段对PTP1B抑制活性至关重要(图1)5；专利技术人先期还设计合成了一系列噻唑烷
‑4‑
酮取代的3
‑
吲哚衍生物(Y3)和3
‑
取代芳亚胺基靛红衍生物(Y4)，并进行PTP1B酶抑制活性筛选，浓度为20μg/mL时，所筛选的44个目标化合物，在一定程度都对PTP1B有抑制活性(图1)
6,7
；作为PTP1B抑制剂的化合物Y1、Y2、Y3、Y4的结构式如下：
[0005][0006]通过对目标化合物PTP1B抑制活性分析，总结其构效关系如下：
[0007](1)以1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮取代的3
‑
吲哚衍生物(Y3系列化合物)的抑酶活性明显高于3
‑
取代芳亚胺基靛红衍生物(Y4系列化合物)，这表明在吲哚的3位引入1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮杂环有利于抑酶活性的提高；
[0008](2)在1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮的2位和3位引入取代基时有助于活性的提高；
[0009](3)当目标分子中存在更多潜在的氢键供体(如吲哚环的NH，羟肟基上的OH)和氢键受体(如1,3
‑
噻唑酮的C＝O，吲哚
‑
位上的C＝O，1,3
‑
噻唑烷酮2
‑
位上的亚氨基，吲哚3
‑
位的亚氨基)时，有利于化合物抑酶活性的提高；其次对PTP1B三维晶体结构的考察发现，PTP1B酶总共包含有435个氨基酸残基，PTP1B的潜在活性位点主要有A,B,C三个部位(图2)；其中A位点，位于一个浅口袋的底部，由His214
–
Arg221八个氨基酸残基组成，对酶的催化活性起着至关重要的作用，然而该位点却具有很强的正电性及高度的保守性，导致了针对该单一位点所设计的抑制剂理化性质和选择性均较差；第二结合B位点比A位点大而浅，其与芳基磷酸基的结合能力较低，是非催化活性位点，然而却在决定底物特异性方面起到了非常重要的作用；C位点是一个位于Lys41和Arg47附近的大平坦区域，可容纳一些带负电荷的取代基8；总之，通过分析发现，所以该受体结合腔的拓扑学形状和氨基酸残基的空间配置允许该类抑制剂有较大的结构变化；为避免以往针对单一位点所设计的抑制剂所面临的问题，我们希望通过拼合原理，将不同的活性片段通过合适的连接基，设计出能够同时作用于A，B，C等多个位点的抑制剂(图1)。
[0010]本专利技术根据利用结构拼合原理、药效团模型以及PTP1B活性位点的特点，选取芳香性的吲哚和1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮五元杂环作为基本活性骨架，通过不同长度的连接基将其融合到一个分子当中，设计了出A和B两个系列的化合物。其中A系列化合物的设计，在吲哚和1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮的基本母核的不同位置引入各种取代基来调节抑制剂的大小，连接基的设计考虑到构效关系中所提到的目标分子中存在更多潜在的氢键供体有利于酶活性的提高，以及PTP1B受体结合腔各结合位点之间的空间位置与距离要求，选择富含H
‑
键受体的双氮原子连接基(＝N
‑
N＝)作为连接基团，以期小分子抑制剂能伸展至多个位点产生相互作用。B系列化合物直接将吲哚和1,3
‑
噻唑烷
‑4‑
酮五元杂环这两个基本活性骨架通过连接基部分融合，期望通过与连接有各种取代基的A系列化合物对比，考察不同位置的取代对活性影响的程度，同时连接基部分在亚肼基的基础上增加了一个甲叉基将其延长，来考察连接基的长短对于化合物活性影响的程度，从而为进一步探索化合物与酶作用的模式的研究提供依据，目标化合物的设计思路见图2。
[0011]上述目标分子的设计思想是基于对PTP1B结合腔结构和小分子抑制剂的药效团特
征分析，设计化合物能够同时作用与酶的A，B，C甚至更多位点，以下为所设计化合物与酶活性部位作用模拟图(图3)，旨在在发现理化性质好，活性高，选择性更好的PTP1B抑制剂候选化合物。
[0012]根据上述设计思想，本专利技术提供的新型PTP1B抑制剂，具体为5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物，其特征在于，结构通式为式TM所示：其中，R1为以F，Cl为代表的卤素吸电子基,以甲基(Me)为代表的烷基供电子基；R2为各卤素为代表的各种吸电子和以甲氧基OMe为代表的各种供电子基；R3为以F，OH为代表的吸电子基EWG。2.根据权利要求1所述的5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物，其特征在于，化合物TM有26种，依次记为TM1，TM2，
…
，TM26；其与R1，R2，R3的对应关系如下：3.根据权利要求1所述的5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物，其特征在于，还包括所述5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物的药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。4.根据权利要求1所述的5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物，所述5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物的药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。5.一种如权利要求1所述的5
‑
取代
‑3‑
(芳基取代噻唑烷
‑4‑
酮
‑2‑
叉基亚肼基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
酮类衍生物的合成方法，其特征在于，以取代芳香胺类化合物为起始原料，经过多步骤反应制备得到目标化合物，其合成路线为：
合成的具体步骤为：(1)以各种取代的芳香胺(1)为起始原料，在水合氯醛、盐酸羟氨的作用下进行反应，经过后处理后，经过硅胶柱层析分离，制备得到中间体(2)；这里，取代的芳香胺(1)为1.0～1.1equiv.，水合氯醛为1.1～1.2e...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟歌，葛维娟，张解和，李佳，高立信，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：